Diskussion:Mukoviszidose

Ich möchte diesen Artikel im Verlauf des 1. Quartals 2006 überarbeiten.

Mein Vorschlag Da es eine Multiorganerkrankung ist, sollten Symptome/Therapie organspezifisch gegliedert werden. Die Sortierung ist dabei unklar, da klinische Relevanz Häufigkeit und Auftreten im Krankheitsverlauf nicht parallel verlaufen.

Skizze des Artikels, mit Angabe des Umfanges der Abschnitte, die sukzessive ergänzt werden können:

Kurze Zusammenfassung

Mukoviszidose (lat. mucus „Schleim“ und viscidus „zäh, klebrig“) oder zystische Fibrose (engl. cystic fibrosis CF) ist eine genetisch bedingte, autosomal-rezessive Stoffwechselerkrankung und somit angeboren. Ursächlich ist eine Mutation im 1989 entdeckten CFTR-Gen auf dem siebten Chromosom. Dieses Gen kodiert für ein Eiweißmolekül, das die Funktion eines Chlorid-Kanals in den Zellmembranen hat.

Die Folge ist eine veränderte Salzkonzentration in den Sekreten exokriner Drüsen. Diese werden dadurch außergewöhnlich zähflüssig (viskos) und beinträchtigen die Funktion zahlreicher Organe bis hin zum Totalversagen (z.B. Pankreas, Leber). Bei der Lunge führt die andauernde Verschleimung häufig zu bakteriellen Infektionen, die auch durch hochdosierte Antibiotikagaben nicht vollständig unterdrückt werden können und langfristig zum Versagen des Atmungssystems führen.

Eine ursächliche Therapie ist bislang nicht in Aussicht. Die Betroffenen müssen sich deshalb einem lebenslangen, strengen Therapieregime unterwerfen, um das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen. Als letzte Therapieoptionen stehen heute Organtransplantationen (Lunge, Leber) zur Verfügung.

Aitiologie/Genetik

Ursächlich für die Cystische Fibrose/Mukoviszidose ist ein Gendefekt in der Region 7q31.2 auf dem langen Arm des Chromosom 7. Dieses CFTR-Gen (OMIM: *602421) codiert für ein Protein, das einen cAMP-regulierten Chlorid-Kanal aus der Klasse der ABC-Transporter darstellt. Erträgt ebenfalls den Namen CFTR, Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator. Das Gen wurde 1989 von F. Collins, L.C. Tsui und J. Riordan beschrieben.

Es sind mittlerweile über 1000 Mutationen bekannt, die vom Cystic Fibrosis Genetics Analysis Consortium in einer online-Datenbank verzeichnet werden (siehe Weblinks).

Die häufigste (in ca. 66% der Fälle) trägt die Bezeichnung $\Delta$F508 und beschreibt das Fehlen (Deletion) von drei Basenpaaren an der Stelle der 508. Aminosäure des Proteins, Phenylalanin.

Mutationen im CFTR-Gen verursachen neben der Cystischen Fibrose die Congenitale Bilaterale Aplasie des Vas Deferens (CBAVD OMIM: #277180), die beidseitige Undurchlässigkeit des männlichen Samenleiters, die bei der überwiegenden Zahl der Männer mit Mukoviszidose ein Begleitsymptom darstellt (siehe Symptome), aber auch isoliert auftritt.

Die bekannten Mutationen werden in fünf Klassen eingeteilt, die die Auswirkung des Defekts beschreiben. Bei den Beispielen werden die Häufigkeiten weltweit, bzw. in Populationen mit besonderer Häufigkeit genannt)

Klasse I-Mutationen

Diese Klasse umfasst Mutationen, die das Gen derart verändern, dass gar kein CFTR-Protein produziert wird. Dazu gehören die sog. STOP-Mutationen (erkennbar am 'X' in der Bezeichnung der Mutation), die die Zelle veranlassen, die Auswertung vorzeitig abzubrechen. Für diese Klasse gibt es bislang als einzige ein funktionierendes, wenn auch noch nicht im Alltag erprobtes pharmakologisches Therapiekonzept.

Beispiele: G542X (2,4%), W1282X (1,2%), 621+1G->T (0.7%), R553X (0.7%), 1717-1G->A (0.6%), 344delT (30% in Finnland, <0.1% weltweit), 3905insT (5.3% Schweiz, 16.7% Amish, <0.1% weltweit)

Inzidenz Prävalenz

Die Mukoviszidose ist die häufigste angeborene Stoffwechselerkrankung weißer Menschen. In den deutschsprachigen Ländern ist mit der Geburt eines an CF erkrankten Kindes pro 2000-2500 Geburten zu rechnen, das entspricht in Deutschland jährlich ca. 300 Geburten.

In den USA werden Wahrscheinlichkeiten von 1:3300 für Weiße, 1:8000 bis 1:9500 für Latinos, 1:3970 für Pueblo-Indianer, 1:1580 für Zuni-Indianer, 1:15300 für Schwarze, sowie 1:32100 für Personen asiatischer Abstammung angegeben. Gesunder Merkmalsträger ist jeder 10. bis 25. Weiße.

In Deutschland leben zur Zeit ca. 8000 Menschen mit Mukoviszidose, in den USA ca. 30000, Weltweit sind es ca. xxxxx. Die relativ große Häufigkeit ist auch auf die Existenz der relativ häufigen Mutation $\Delta$F 508 zurückzuführen, die in Europa bei 89% der Betroffenen, bei 54% in reinerbiger (homozygoter) Form vorkommt.

Altersstatistik heute Altersstatistik historisch

Bei etwa 90% der Patienten in Deutschland dominieren Lungensymptome, vor allem chronische Besiedelung mit dem Bakterium Pseudomonas Aeruginosa.

Diagnostik

(Schweißtest, Schnelltest, Neugeborenenscreening)

Symptome/Therapie

(ausgebaut, Reihenfolge? hier nach subjektiver Wichtigkeit. Alternativen: Nach typischem auftreten der Symptome im Krankheitsverlaf, historisch (wann als Problem erkannt), Relevanz der Symptome, alphabetisch... )

• Lunge (in der Regel das Hauptsymptom, größter Bekanntheitsgrad)
• Exokrine Pankreasfunktion

(in der Mehrzahl der Fälle das erste schwere Symptom im Verlauf) 

• Schweißdrüsen (klinisch nicht bedeutsam, aber wichtigstes Diagnostisches Symptom)
• Darm (in der Minderzahl Mekoneumileus des Neugeborenen erstes Symptom)
• Leber (Für eine Untergruppe der Patienten Hauptsymptom)
• Endokrine Pankreasfunktion(CF-assoziierter Diabetes ist eine häufige Komplikation im Erwachsenenalter)
• Männlicher Samenleiter (ca. 98% Prävalenz)
• Nasennebenhöhlen (auch als einziges Symptom auftretend)
• Knochenerkrankung
• Weitere Symptome

Therapiestandard

je ein kurzer Satz

• Ernährungstherapie
• Physiotherapie
• Infektionsbekämpfung

Bakterielle Lungeninfektionen

Das Hauptproblem, obwohl es sich um eine sekundäre Erkrankung handelt Relativ ausführlich

Psychosoziale Problematik

kurz, wichtig, um die besondere Belastung der Betroffenen zu verstehen

Neuere Therapieansätze

Gentherapie

CFTR-Potentiatoren/-Aktivatoren

Denufosol INS37217 (Inspirepharm)

Moli 1901 (Lantibio/AOP Orphan pharmaceuticals)

Bronchitol (Quelle Pharmaxis Ltd., Australien)

Bei Bronchitol handelt es sich um ein neue Zubereitungsform des entwässernden Zuckerstoffes Mannitol als Trockenpulver-Inhalat.

Es ersetzt die Funktion des durch die Chloridsekretionsstörung fehlenden Salzes und erhöht den Flüssigkeitsgehalt des Periziliären Flüssigkeitsfilmes, der für die Funktion der Cilien (Flimmerhärchen) und den Abtransport der darauf liegenden Mukus-(Schleim-) Schicht unerlässlich ist.

Außerdem soll es die VIskosität des Mukus günstig beeinflussen und die Wirkung der Cilien stimulieren.

Phase 2-Studien laufen, bei COPD bereits Phase 3. (Stand Januar 2006)

Exinalda (Quelle Arexis AB, Schweden)

Bei Exinalda handelt es sich um ein neues humanes rekombinantes Gallensäureassoziiertes Lipasepräparat,d.h. ein gentechnisch hergestelltes menschliches Verdauungsenzym, das bei Pankreasinsuffizienten CF-Patienten zur Verbesserung der Fett-Malabsorption beitragen soll.

Es besteht die Hoffnung, dass damit der Untergruppe von Patienten, bei denen die vorhandenen Präparate tierischer oder pflanzlicher Herkunft keine ausreichende Wirkung zeigen, geholfen werden kann.

Phase 2-Studien sind abgeschlossen. (Stand Januar 2006)

Aerugen (Quelle Berna Biotech AG, Schweiz)

Bei Aerugen handelt es sich um einen oktavalenten Konjugatimpfstoff gegen Pseudomonas Aeruginosa, d.h. einen Impfstoff, der gegen Oberflächenbestandteile (Lipopolysaccharide) der Pseudomonas-Bakterien von acht verschiedenen Stämmen und das von ihnen gebildete Exotoxin A wirksam ist.

Es wird erwartet, dass dieser Impfstoff die Wahrscheinlichkeit einer Pseudomonas-Besiedelung über 10 Jahre um ca. 60% vermindern kann. Dementsprechend hoch ist die Erwartung vor allem bei jüngeren, Pseudomonas-freien CF-Patienten.

Phase 3 Studien sollen 2006 beendet werden. Die Markteinführung ist für 2007 angekündigt, wurde aber schon mehrfach verschoben. (Stand Januar 2006)

Literatur

• D. Reinhardt, M. Götz, R. Kraemer, M.H. Schöni (Hrsg.): Cystische Fibrose. Berlin, Heidelberg, New York; Springer 2001

Weblinks

Kommentiert

--Michael-aus-berlin 10:22, 4. Jan 2006 (CET)