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Edelfosin

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Strukturformel
Allgemeines
Freiname Edelfosin
Andere Namen
  • ET-18-O-CH3
  • 1-Ooctadecyl-2-O-methyl-glycero-3-phosphocholin
Summenformel C27H58NO6P6
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 70641-51-9
PubChem 1392
Wikidata Q3579094
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Alkyl-lysophospholipid (ALP)

Eigenschaften
Molare Masse 523,73 g·mol−1
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1]
keine GHS-Piktogramme

H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Edelfosin (ET-18-O-CH3 ; 1-octadecyl-2-O-methyl-glycero-3-phosphocholin)[2] ist ein synthetisches Alkyl-lysophospholipid (ALP). Es ist gegen verschiedene Arten von Krebszellen wirksam.[3]

Wie alle ALP wird Edelfosin in die Zellmembran eingebaut und wirkt nicht auf die DNA. In vielen Tumorzellen kann es einen programmierten Zelltod (Apoptose) auslösen, wobei gesunde Zellen verschont werden.[4] Edelfosin kann den Fas-Rezeptor/CD95 aktivieren, einen TNF-Rezeptor, der nach Ligandenbindung den Tod (Apoptose) der betreffenden Zelle auslöst.[5] Es kann den mitogenen MAP-Kinase-Weg und den Signalweg der Proteinkinase B inhibieren.[4][6] Abgesehen von diese Effekten auf Signalketten im Zellplasma, kann es die Regulation der Genexpression beeinflussen, indem es die Bildung und Aktivität von Transkriptionsfaktoren beeinflußt.[4][5]

Es hat immunmodulierende Eigenschaften[7] und überwindet die Blut-Hirn-Schranke. Diese Charakteristika lassen Edelfosin auch AIDS[8] und parasitäre[5][9], Multiple Sklerose[10] [4] sowie autoimmune Erkrankungen positiv beeinflussen.[5][11][12]

Es hat treten Synergiereffekte in der Kombination mit klassischen Zytostatika wie Cisplatin auf.[13]

Es kann oral, intraperitonal (IP) und intravenös (IV) verabreicht werden.

Edelfosin und andere ALP können genutzt werden, um verbleibende Leukämiezellen aus Stammzelltransplantaten zu entfernen (Purging).[5][14][15]

Es ist ein Anlalog zu Mitelfosin und Perifosin.

In vitro und in vivo Resultate

Die apoptose-induzierenden Eigenschaften Edelfosins wurden an verschienden Krebsarten untersucht, darunter Multiple Myelome[16] und kleinzellige und nicht kleinzellige Lungenkarzinom-Zelllinien.[17] Eine Aktivität in vivo gegen bösartige gynäkologische Tumore[4] wie Eierstock- oder Brustkrebs wurde im Mausmodell gezeigt. "In vivo"-Studien zur biologischen Verteilung zeigten eine wesentlich erhöhte Anreicherung von Edelfosin in Tumorzellen im Vergleich zu anderen untersuchten Geweben. Es wird nur langsam abgebaut.[4][18][19]

Klinische Studien

Mehre klinische Studien sind durchgeführt worden. Darunter eine Phase-I-Studie bei soliden Tumoren oder Leukämie und eine Phase-II-Studie in nichtkleinzellingen Bronchialkarzinomen (NSCLC)[4]. In einer anderen Phase-II-Studie zur Behandlung von Leukämie mit Edelfosin und gleichzeitiger Knochenmarkstransplantation zeigte sich die Substanz als sicher und möglicherweise effektiv ("possibly effective")[20]. Eine weitere Phase-II-Studie in Hirntumoren[21] zeigte vielversprechende Resultate bezüglich eines Wachstumshalt und einer Verbesserung der Lebensqualität der Patienten. Die Phase-II-Studie in nichtkleinzellingen Bronchialkarzinomen (NSCLC) hatte eine bemerkenswert ("remarkable") hohen Anteil (50%) an Patienten mit zum Stillstand gekommenen Tumorwachstum.[20] [22]

Toxizität

In Tierveruschen war eine Reizung des Verdauungstraktes die hauptsächliche Nebenwirkung. Es gab keine negativen systemischen Störungen. Es zeigte sich, dass Edelfosin sicher über einen langen Zeitraum gegeben werden kann. Im Gegensatz zu vielen, auf die DNA-abzielenden Medikamente, wurde in vivo keine Knochenmark-Toxizität beobachted. Diese Ergebnisse im Tiermodell wurden in klinischen Studien mit über 1000 Patienten bestätigt. Keine mutagenen oder zytogenetischen Effekte wurden beobachtet.[4][23]

Geschichte

In den 1960er Jahren fanden Herbert Fischer und Paul Gerhard in Freiburg heraus, dass Lysophosphatidylcholin (2-lysophosphhatidylcholine, LPC) die Phagozytoseaktivität von Makrophagen anregt. Da LPC nur eine kurze Plasmahalbwertszeit hat, wurden von Fischer, Otto Westphal, Hans Ulrich Weltzien und Paul Gerhard Munder synthetische LPC-Analoge getestet. Überraschenderweise zeigten einige der Substanzen eine starke anti-tumor Aktivität. Von diesen wiederum lieferte Edelfosin die besten Ergebnisse. Es wird deshalb als der "Prototyp" der synthetischen Anti-Krebs-Lipide. 1969 wurde Edelfosin zum ersten mal von Kny in Freiburg synthetisiert.[23][24]

References

  1. ↑ a b Datenblatt Edelfosine, ≥95% (HPLC) bei Sigma-Aldrich (PDF).Vorlage:Sigma-Aldrich/Abruf nicht angegeben
  2. ↑ The antitumor ether lipid Edelfosine (ET-18-O-CH3) induces apoptosis in H-ras transformed human breast epithelial cells: by blocking ERK1/2 and p38 mitogenactivated protein kinases as potential targets. 2008 (org.tw [PDF]).
  3. ↑ The anticancer drug edelfosine is a potent inhibitor of neovascularization in vivo. In: Cancer Invest. 16. Jahrgang, Nr. 8, 1998, S. 549–53, PMID 9844614.
  4. ↑ a b c d e f g h C Gajate, Mollinedo F: Biological Activities, Mechanisms of Action and Biomedical Prospect of the Antitumor Ether Phospholipid ET-18-OCH3 (Edelfosine), A Proapoptotic Agent in Tumor Cells. In: Current Drug Metabolism. 5. Jahrgang, Nr. 3, 2002, S. 491–525, doi:10.2174/1389200023337225.
  5. ↑ a b c d e F Mollinedo, Gajate C; Martín-Santamaria S, Gago F: ET-18-OCH3 (edelfosine): a selective antitumour lipid targeting apoptosis through intracellular activation of Fas/CD95 death receptor. In: Current Medicinal Chemistry. 11. Jahrgang, Nr. 24, 2004, S. 3163–84, PMID 15579006.
  6. ↑ GA Ruiter, Zerp SF; Bartelink H; Blitterswijk WJ van; Verheij M: Anti-cancer alkyl-lysophospholipids inhibit the phosphatidylinositol 3-kinase-Akt/PKB survival pathway. In: Anti-Cancer Drugs. 14. Jahrgang, Nr. 2, 2003, S. 167–73, doi:10.1097/01.cad.0000054974.31252.f7, PMID 12569304.
  7. ↑ PG Munder, Modolell M; Andreesen R; Weltzien HU; Westphal O: Lysophosphatidylcholine ( Lysolecithin ) and its Synthetic Analogues. . Immunemodulating and Other Biologic Effects. In: Springer Seminars in Immunopathology. 203. Jahrgang, 1979, S. 187–203.
  8. ↑ A Lucas, Kim Y; Rivera-Pabon O; et al.: Targeting the PI3K/Akt cell survival pathway to induce cell death of HIV-1 infected macrophages with alkylphospholipid compounds. In: PLoS ONE. 5. Jahrgang, Nr. 9, 2010, doi:10.1371/journal.pone.0013121, PMID 20927348.
  9. ↑ S Azzouz, Maache M; Garcia RG, Osuna A: activity of edelfosine, miltefosine and ilmofosine. In: Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 96. Jahrgang, Nr. 1, 2005, S. 60–5, doi:10.1111/j.1742-7843.2005.pto960109.x, PMID 15667597.
  10. ↑ P Munder, Westphal O: Antitumoral and other biomedical activities of synthetic ether lysophospholipids. In: Chemical immunology. 127. Jahrgang, Nr. 49, 1990, S. 206-35, PMID 2190582.
  11. ↑ A Klein-Franke, Munder PG: Alkyllysophospholipid prevents induction of experimental allergic encephalomyelitis. In: Journal of Autoimmunity. 5. Jahrgang, Nr. 1, 1992, S. 83–91, PMID 1373062.
  12. ↑ C Cabaner, Gajate C; Macho A; et. al.: Induction of apoptosis in human mitogen-activated peripheral blood T-lymphocytes by the ether phospholipid ET-18-OCH3: involvement of the Fas receptor/ligand system. In: British journal of pharmacology. 127. Jahrgang, Nr. 4, 1999, S. 813-25, PMID 10433487.
  13. ↑ A Noseda, Berens ME; White JG; Modest EJ: In vitro antiproliferative activity of combinations of ether lipid analogues and DNA-interactive agents against human tumor cells. In: Cancer Research. 48. Jahrgang, Nr. 7, 1988, S. 1788–91.
  14. ↑ WE Berdel: Ether lipids and derivatives as investigational anticancer drugs. A brief review. In: Onkologie. 13. Jahrgang, Nr. 4, 1990, S. 245–50.
  15. ↑ WR Vogler, Berdel WE: Autologous bone marrow transplantation with alkyl-lysophospholipid-purged marrow. In: Journal of Hematotherapy. 2. Jahrgang, Nr. 1, 1993, S. 93–102.
  16. ↑ PG Mollinedo, Iglesia-Vicente J de la; Gajate C; et al.: Lipid raft-targeted therapy in multiple myeloma. In: Oncogene. 29. Jahrgang, 2010, S. 3748–3757, doi:10.1038/onc.2010.131, PMID 20418917.
  17. ↑ SH Shafer, Williams CL: Non-small and small cell lung carcinoma cell lines exhibit cell type-specific sensitivity to edelfosine-induced cell death and different cell line-specific responses to edelfosine treatment. In: International Journal of Oncology. 23. Jahrgang, Nr. 2, 2003, S. 389–400.
  18. ↑ A Estella-Hermoso de Moendoza, Campanero M a; Iglesi-Vincente J de la; et al.: Antitumor alkyl ether lipid edelfosine: tissue distribution and pharmacokinetic behavior in healthy and tumor-bearing immunosuppressed mice. In: Clinical Cancer Research. 15. Jahrgang, Nr. 3, 2009, S. 858–64, doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-1654, PMID 19188156.
  19. ↑ B Arnold, Reuther R; Weltzien HU: Distribution and metabolism of synthetic alkyl analogs of lysophosphatidylcholine in mice. In: Biochimica et Biophysica acta. 530. Jahrgang, Nr. 1, 1978, S. 47–55.
  20. ↑ a b A Phase I/II trial of edelfosine purging of autologous bone marrow transplantation (ABMT) in acute leukemia (Meeting abstract). 1996;.
  21. ↑ United States Patent 6514519: Edelfosin for the treatment of brain tumors. Abgerufen am 11. Mai 2011.
  22. ↑ P Drings, Günther I; Gatzmeier U; ulbrich F; et al.: Final Evaluation of a Phase II Study on the Effect of Edelfosine (an Ether Lipid) in Advanced Non-Small-Cell Bronchogenic Carcinoma. In: Onkologie. 15. Jahrgang, 1992, S. 375–382.
  23. ↑ a b WJ Houlihan, Lohmeyer M; Workman P; Cheon SH: Phospholipid antitumor agents. In: Medicinal Research Reviews. 15. Jahrgang, Nr. 3, 1995, S. 157–223, doi:10.1002/med.2610150302, PMID 7658750.
  24. ↑ PG Munder, Ferber E; Modolell M; Fischer H.: The influence of various adjuvants on the metabolism of phospholipids in macrophages. In: International archives of allergy and applied immunology. 36. Jahrgang, Nr. 1, 1969, S. 117–28.

Weiterführende Literatur

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