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Polycythaemia vera

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Klassifikation nach ICD-10
D45 Polycythaemia vera
ICD-O 9950/3
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ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Die Polycythaemia vera (Abk. PV, auch Polycythämie oder Polyzythämie genannt; engl. primary myelopathic polycythemia; syn. Vaquez-Osler-Krankheit[1]) ist eine seltene myeloproliferative (die Blutbildung im Knochenmark betreffende) Erkrankung, bei der zu viele feste Blutbestandteile (Zellen) gebildet werden, ohne dass ein physiologischer Stimulus vorliegt. Bei der Polycythaemia vera sind vor allem die Erythrozyten (rote Blutkörperchen) betroffen, in geringerem Maße auch die Thrombozyten (Blutplättchen) und Leukozyten (weiße Blutkörperchen). Der dadurch im Verhältnis sinkende flüssige Anteil (Blutplasma) lässt das Blut mit fortschreitender, nicht behandelter Krankheit immer "zähflüssiger" (hyperviskoser[2]) werden mit dem Effekt, dass das Thromboserisiko stark ansteigt.

Wortbedeutung

Die griechisch-lateinischen Bestandteile des Namens Polycythaemia vera beschreiben das Hauptmerkmal der Krankheit:

  • poly (griechisch) = viel
  • cyt bzw. zyt (lateinisch) = Zelle
  • haem(ie) (griechisch) = Blut(krankheit)
  • vera (lat.) = wahr, tatsächlich

Der Name bezeichnet also eine Erkrankung, bei der zu viele (insbesondere rote) Blutzellen gebildet werden. Der Zusatz vera weist darauf hin, dass der hohe Anteil an Erythrozyten krankheitsbedingt ist.

Hohe Hämoglobin- bzw. Hämatokritwerte, die auf einen erhöhten Anteil der Erythrozyten hinweisen, können auch bei gesunden Menschen, beispielsweise nach einem längeren Aufenthalt in Hochgebirgslagen gemessen werden.

Epidemiologie

Die Zahl der Neuerkrankungen (Inzidenz) der Polycythaemia vera liegt bei 1–2 Fällen pro 100.000 Personen pro Jahr. Sie ist somit die häufigste Form der myeloproliferativen Erkrankungen. Sie kann in jeder Altersstufe auftreten, der Altersgipfel liegt zwischen der 5. und 6. Lebensdekade. Das Verhältnis zwischen männlichen und weiblichen Patienten beträgt etwa 2:1. In Deutschland ist jährlich mit 2.000 bis 3.000 Neuerkrankungen zu rechnen. Ein familiäre Häufung (die auf eine Vererbung schließen lässt) kommt vor, ist aber selten[3].

Verlauf

Oftmals zeigen sich schon bis zu einem Jahrzehnt vor Eintritt der Polycythaemia vera in die chronische Phase einzelne latente Anzeichen der Krankheit beispielsweise in Form einer mäßigen Vergrößerung der Blut-abbauenden Organe Milz und Leber. Das Blut-bildende Knochenmark hingegen weist keine erkennbaren Veränderungen auf. Die JAK2-Mutation (s. u.) ist jedoch schon nachweisbar.

Generell werden zwei Stadien der Polycythaemia vera unterschieden. Eine erst chronische Phase mit erhöhter Produktion der Erythrozyten kann zwei Jahrzehnte oder mehr bestehen, eine progrediente Spätphase mit diversen, auch akut lebensgefährdenden, Komplikationen kann bei einem Teil der Patienten daran anschließen.[4]

Ursachen und Entstehung

Die Ursachen (Ätiologie) der Polycythaemia vera sind bisher unbekannt. Das Krankheitsbild beruht auf einer noch nicht vollständig verstandenen Veränderung (Maligne Transformation) multipotenter Stammzellen, die angeboren oder erworben sein kann.[5]

Eine angeborene Polyzythämie wird verschiedenen Mutationen in Genen zugeschrieben. Dazu gehören Änderungen im Hämoglobin, durch die Sauerstoff in zu geringen Mengen freigesetzt wird und zu einer kompensatorischen Erhöhung der Hämoglobinkonzentration im Blut führen. Eine andere Mutation führt dazu, dass das Hämoglobin nicht in ausreichender Menge abgebaut wird.

Erst 2005 wurde eine Mutation im JAK2-Gen (JAK steht für „Januskinase“, eine Tyrosinkinase) beschrieben.[6][7] Diese Mutation der genomischen DNA führt zu einem Aminosäure-Austausch (Valin gegen Phenylalanin) an Position 617 des JAK2-Proteins ("V617F-Mutation"). Das JAK2-Protein spielt eine wichtige Rolle bei der Signaltransduktion in der Zelle. Durch die Mutation wird es aktiviert, so dass betroffene Zellen dauerhaft eine gesteigerte Zellteilungsrate haben. Die V617F-Mutation findet man bei verschiedenen hämatologischen Erkrankungen, aber besonders häufig (in mehr als 50 %) bei der Polycythaemia vera. Die betroffenen blutbildenden Stammzellen sind von der Stimulation durch Erythropoetin (Epo) unabhängig, und zeigen eine hundertfach erhöhte Sensitivität auf Wachstumsfaktoren wie IGF-1 (Insuline-like Growth Factor 1) und IL-3 (Interleukin-3).

Die erworbene Polyzythämie kann sich aufgrund verschiedener Auslöser entwickeln. Es kann sich um eine physiologische Kompensationsreaktion durch lange Phasen von Sauerstoffarmut (Hypoxie) durch exzessives Rauchen (Raucherpolyzythaemie), durch eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder eher selten einer Schlafapnoe handeln. Andere sauerstoffunabhängige Auslöser können Nierenfunktionsstörungen (z. B. Wilms-Tumor, polyzystische Nieren oder Nierenzellkarzinome) sein oder Reaktionen nach Transplantationen (Posttransplantationserythrozytose).

Diagnosestellung

In den meisten Fällen wird die Erkrankung dadurch entdeckt, dass bei einem Blutbild - oft im Nebenbefund - eine massive Erhöhung des Hämatokrits, der Erythrozyten oder der Hämoglobinkonzentration auffällt. Seltener führen eher unspezifischen Symptome wie Juckreiz, eine leichte Milzvergrößerung, Thrombosen, Tinnitus oder andere klinische Symptome dazu, dass anhand dieser Erstsymptome (Leitsymptome) gezielt nach der Polycythaemia vera gesucht wird.[4]

Diagnosekriterien der WHO

Die Vermehrung der Erythrozyten lässt sich im Labor durch Messung des Hämatokritwertes oder des Hämoglobins sowie des Erythropoetins nachweisen. Auch Leukozyten und Thrombozyten sind im Blutbild meist vermehrt. Die Blutsenkung (BSG) ist dagegen verlangsamt, häufig sind Harnsäure und LDH im Serum erhöht. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Diagnosekriterien aufgestellt.[8]

WHO-Diagnosekriterien[8]
Kriterium Bedingungen
Major1 Hämoglobin > 18,5 g/dl / bzw. >16,5 g/dl bei Männern/Frauen oder
andere Evidenz für erhöhtes Volumen an Erythrozyten[9]
Major2 Nachweis der JAK2-Mutation oder
Nachweis von JAK2 Exon 12-Mutationen
Minor1 Knochenmarkbiopsie zeigt gemessen am Patientenalter Hyperzellularität mit Steigerung aller drei Reihen
Minor2 Erythropoietin-Spiegel im Serum unterhalb des Normalbereichs
Minor3 In vitro Bildung endogener erythroider Kolonien.

Die Diagnose einer Polycythaemia vera kann gestellt werden,
wenn entweder:

  • beide Major-Kriterien und ein Minor-Kriterium erfüllt sind,

oder:

  • das erste Major-Kriterium und zwei Minor-Kriterien erfüllt sind.

Spezifische und unspezifische klinische Symptome

Erythromelalgie, eine anfallsartige Hauterkrankung, die selten im Zusammenhang u.a. mit PV auftreten kann

Durch die erhöhte Anzahl der Thrombozyten, Granulozyten und Erythrozyten wird das Blut dickflüssiger (Hyperviskosität). Es kann somit zu Durchblutungsstörungen in allen Bereichen des Körpers (insbesondere im Kapillarbereich) kommen, die Gefahr von Thrombosen und in der Folge von Embolien nimmt zu. Gleichzeitig kann auch die Blutungsgefahr steigen, weil die körpereigene Blutstillung als Ganzes nicht mehr einwandfrei abläuft.

Viele der möglichen Symptome der Polycythaemia vera sind nicht spezifisch für die Erkrankung, geben während der Anamnese und während des Krankheitsverlaufs den Ärzten und Patienten wichtige Hinweise. Zu möglichen (nicht bei allen Patienten auch feststellbaren) klinischen Symptome zählen[1][4]:

Bei fortschreitender Erkrankung können die Zahl der Erythrozyten und auch der Leukozyten und Thrombozyten sinken, die Milz kann an Größe zunehmen, oft in Verbindung mit Myelofibrose und extramedullärer Hämatopoese (Blutbildung außerhalb des Knochenmarks).

Ein Teil der individuell unterschiedlich auftretenden Symptome, insbesondere wenn sie mit Durchblutungsstörungen zusammenhängen, verschwindet oder wird abgeschwächt, sobald die Erkrankung erkannt und behandelt wird, indem der Hämatokritwert in den Normbereich von etwa 45 Prozent abgesenkt wird.

Differentialdiagnose

Sofern bei Patienten sowohl die Anzahl der Erythrozyten, als auch der Leukozyten und Thrombozyten erhöht sind, ist die Diagnose einer Polycythaemia vera sehr wahrscheinlich. Sind lediglich die Erythrozyten vermehrt, muss ein umfangreiches differentialdiagnostisches Untersuchungsprogramm durchgeführt werden. Insbesondere ist abzuklären, ob als Ursache eventuell eine Exsikkose, eine Hypoxie, eine Kohlenmonoxidintoxikation, eine Erkrankung des Herzens (z. B. ein Rechts-links-Shunt), ein Hyperspleniesyndrom, Paraneoplastische Syndrome, myelodysplastische Syndrome, eine Osteomyelofibrose, neurologische Erkrankungen oder auch Medikamente (z. B. Androgene oder Erythropoetin) ursächlich in Frage kommen [4][3].

Therapie

Da sich eine endgültige Diagnose über mehrere Wochen hinziehen kann (z. B. bei der genetische Bestimmung von JAK2), müssen unter Umständen schon während der Abklärung prophylaktisch geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um einen lebensgefährlich hohen Hämatokritwert abzusenken. Im Wesentlichen verläuft eine Therapie auf drei Schienen[4][5]:

  1. Senkung des Hämatokritwerts durch regelmäßige Aderlässe,
  2. eventuelle Thrombozytenaggregationshemmung zur Verminderung der erhöhten Thrombosegefahr durch Acetylsalicylsäure oder andere Antikoagulantien (sofern die Blutgerinnung nicht krankheitsbedingt gestört ist)
  3. Chemotherapie, falls die anderen Maßnahmen nicht mehr ausreichen oder die Anzahl der Thrombozyten in einem Bereich liegt, der die Thrombosegefahr gefährlich erhöht
  4. Alpha-Interferontherapie als Alternative zur Chemotherapie
  5. Ruxolitinib bzw. INC 424 (Handelsname Jakafi des Pharmaunternehmens Novartis), ein Januskinase-Inhibitor (-Hemmer). Das Medikament ist in den USA zugelassen und wird seit September 2012 bei PV-Patienten unter bestimmten Voraussetzungen eingesetzt (z. B. stark vergrößerte Milz)

Sonstige die Erkrankung individuell begleitenden Beschwerden können nur symptomatisch behandelt werden.

Aderlässe

Als wichtigste Maßnahme dienen, anfangs häufige (wöchentliche), später regelmäßige (6 bis 10 Wochen) Aderlässe zur Reduktion der Erythrozyten und in geringerem Maße anderer zellulären Bestandteile des Blutes.

Als alternative Maßnahme zu mehrfachen Aderlässen findet die therapeutische Apherese (bekannter als Blutwäsche) Anwendung. Dieses Verfahren filtert die überzähligen Blutbestandteile in einem etwa 20-minütigen Arbeitsgang heraus. Während bei einem Aderlass der Hämatokrit um nicht mehr als 1 bis 3 Prozent abgesenkt wird, lässt er sich bei einer Apherese gesteuert um 5 bis 10 Prozent reduzieren. Bei gelegentlichen Blutwertkontrollen ist eine erneute Anwendung in zwei- bis dreimonatigem Abstand erforderlich. Wegen der aufwendigen Technik wird eine Apherese hauptsächlich in Krankenhäusern, seltener in hämatologischen Praxen, durchgeführt.

Häufig steigt während der Behandlung mittels Aderlässen (Phlebotomie) oder Blutwäschen (Apherese) der Anteil der Thrombozyten und der Leukozyten, da durch diese Maßnahmen nur der Anteil der roten Blutkörperchen mittelfristig gesenkt werden kann. Die anderen festen Blutbestandteile (Thrombo- und Leukozyten) werden krankheitsbedingt weiterhin - individuell unterschiedlich - im erhöhten Maße produziert. Nach Absenken des Hämatokrits auf etwa 45 Prozent muss insbesondere der Thrombozytenanteil beobachtet werden.

Thrombozytenaggregationshemmung durch Antikoagulantien

Durch die erhöhte Gefahr, dass sich Blutzellen, insbesondere Thrombozyten (Thrombozytenaggregation) verklumpen und Blutgefäße verstopfen (Thrombosen) und dass sich diese Thrombosen lösen und an einer anderen Stelle des Blutkreislaufs den Blutfluss blockieren (Embolie), ist es wichtig, die erhöhte Thromboseneigung zu vermindern. Ursache dieser Neigung zur Thromboembolie sind einerseits die erhöhte Anzahl an Blutzellen (besonders bei stark erhöhten Werten an Erythrozyten[4] und Thrombozyten) und andererseits eine noch nicht gänzlich verstandene Störung des gesamten Regelmechanismus der Blutgerinnung.

Sofern es keine Kontraindikationen (Gegenanzeigen) gibt, wie z. B. eine erhöhte Blutungsneigung, kann durch dauerhafte Einnahme von oralen Antikoagulantien wie Acetylsalicylsäure (ASS, bekannter unter dem Handelsnamen Aspirin) in relativ niedriger Dosierung (50 bzw. 100mg pro Tag) das Thromboserisiko vermindert werden.[11] Die Einnahme erfolgt im Allgemeinen schon vor Beginn und parallel zur Aderlasstherapie. In einem Teil der Fachliteratur wird kritisch darauf hingewiesen, derartige Medikament wegen möglicher Nebenwirkungen nur dann einzunehmen, wenn bereits Thrombosen erfolgt sind und dass gleichzeitig die Erythrozytenmasse strikt zu kontrollieren sei[4].

Chemo-, Interferontherapie

Solange die notwendige Absenkung des Hämatokrits durch Aderlässe erreicht werden kann und keine thromboembolischen Komplikationen auftreten, ist eine Chemotherapie nicht indiziert. Falls eine zu hohe Anzahl an Leukozyten oder Thrombozyten vermehrt zu Thrombosen und/oder Embolien führt, falls eine sehr starke Milzvergrößerung feststellbar ist und/oder ein nach Aderlässen auftretender wasserinduzierter Juckreiz entsteht, ist zu untersuchen, ob eine Chemotherapie als zytoreduktive Maßnahme (Verminderung der zu hohen Bildung neuer Zellen) sinnvoll sein könnte. Ziel wäre es, die Neubildung insbesondere der Thrombozyten einzuschränken.[5]

Aktuell werden zur Behandlung das in Deutschland zugelassene Hydroxyharnstoff und die in Deutschland noch nicht zugelassenen Medikamente Alpha-Interferon und in Erprobung Anagrelid eingesetzt. Wie bei jeder Chemotherapie sind Nebenwirkungen nicht auszuschließen. Als Nebenwirkungen können beispielsweise Schleimhautirritationen, Fieber, psychische Veränderungen, Hauttumore, starke Schwankungen der Thrombozytenwerte oder Durchfälle auftreten. In seltenen Fällen kann auch eine akute Leukämie ausgelöst werden.[5]

Weitere Maßnahmen

Aufgrund möglicherweise mit der Erkrankung verbundener, individuell sehr unterschiedlichen Symptome werden eine Reihe von ergänzenden Maßnahmen durchgeführt, die in erster Linie die Begleiterscheinungen lindern sollen. Da hierbei nicht ursächlich eingewirkt werden kann, hängt der Einsatz letztlich von der unmittelbaren Wirkung auf den jeweiligen Patienten ab.

Ergänzend kann die Gabe von Allopurinol wegen eines erhöhten Harnsäureanfalls (besonders während der zytoreduktiven Therapie) zur Prophylaxe eines Gichtanfalls oder einer Uratnephropathie angebracht (indiziert) sein. Im Allgemeinen ist es nicht notwendig, eine asymptomatische Hyperurikämie unter 10 mg/dl zu behandeln[4].

Ein bei über der Hälfte der Patienten auftretender aquagener Juckreiz, der die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen kann, kann ergänzend zu Aderlässen nur symptomatisch durch Badezusätze (z. B. Bicarbonat, Stärke), Antihistaminika, Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, juckreizmindernde Cremes (z. B. mit Capsaicin) oder eine Phototherapie (nicht ungefährlich wegen einer möglichen Kanzerogenität) mehr oder weniger stark gelindert werden[5].

Bei einzelnen Patienten mit extrem vergrößerter Milz, die sich medikamentös nicht mehr behandeln lässt, kann ein operativer Eingriff notwendig werden. Bei jungen Patienten wird im Extremfall auch eine Knochenmarktransplantation diskutiert[4].

Als Alternative bei älteren Patienten kann auch eine Radiophosphortherapie in Betracht gezogen werden[12].

Prognose

Da die Erkrankung im Allgemeinen indolent (schmerzfrei) verläuft und sich über Jahrzehnte hin erstrecken kann, können die Betroffenen ein langes Leben ohne funktionelle Einschränkungen vor sich haben, sofern die Erythrozytenzahl durch Aderlässe dauerhaft kontrolliert wird. Die erforderlichen Aderlässe führen erwünschterweise zu einem Eisenmangel, der zu einer Reduktion der Blutproduktion führt. Begleiterscheinungen des Eisenmangels sind beispielsweise Müdigkeit, Kopfschmerzen, verminderte Leistungsfähigkeit oder Schwindel.

Komplikationen können durch Thrombosen, Vergrößerungen der Milz (Splenomegalie) oder Leber (Hepatomegalie), eine Knochenmarkfibrose (10-20 %[13]) und in seltenen Fällen (1-10 %[13]) - insbesondere nach einer Chemotherapie oder Bestrahlung - durch eine zusätzliche akute myeloische Leukämie entstehen.[4] Eine Schwangerschaft ist trotz der Erkrankung möglich, muss aber wegen des erhöhten Thromboserisikos interdisziplinär intensiv begleitet werden, da das Risiko einer Fehlgeburt oder einer Schädigung der Plazenta sehr stark erhöht ist (etwa 50 % Lebendgeburten)[5].

Literatur

  • A. S. Fauci u. a. (Hrsg.): Harrisons Innere Medizin. Deutsche Ausgabe in Zusammenarbeit mit der Charité. 17. Auflage. McGraw-Hill, Berlin 2009, ISBN 978-3-86541-310-9, Band 1, Teil 6, Kap. 103, S. 838–844, Jerry L. Spivak (dt. Fassung Isrid Sturm und Bernd Dörken), Polycythaemia vera und andere myeloproliferative Erkrankungen.
  • F. P. Siegel, P. E. Petrides: Angeborene und erworbene Polyzythämien (Übersichtsarbeit). In: Deutsches Ärzteblatt. Nr. 105(4), 2008, S. 62–68., auch online als PDF
  • Editorial office De Gruyter (Hrsg.): Pschyrembel Klinisches Wörterbuch 2012. 263. Auflage. Walter de Gruyter & Co, Berlin/ Boston 2011, ISBN 978-3-11-025166-1, S. 1666 Stichwort Polycythaemia vera.
  • A. Rüfer, A. Tobler, A. Tichelli, W.A. Wuillemin: Myeloproliferative Syndrome: Polycythaemia vera, essentielle Thrombozythämie, Osteomyelofibrose. In: Schweiz Medizinisches Forum. Nr. 43 22.10.2003, 2003, S. 1026–1033., auch online als PDF
  • S. Gesenhues, R. Zisché: Praxisleitfaden Allgemeinmedizin. 6. Auflage. Urban & Fischer, München 2010, ISBN 978-3-437-22443-0, 19 Hämatologie, 19.3.5 Polycythaemia vera und Panmyelopathie, S. 1066 f.

Einzelnachweise

  1. ↑ a b Editorial office De Gruyter (Hrsg.): Pschyrembel Klinisches Wörterbuch 2012. 263. Auflage. Walter de Gruyter & Co, Berlin/Boston 2011, ISBN 978-3-11-025166-1, S. 1666 Stichwort Polycythaemia vera.
  2. ↑ siehe hierzu auch das Skript Blut von Prof. Dr. Thomas Deller der J.-W.-Goethe-Universität, Frankfurt a. M., PDF-Datei, abgerufen am 21. Mai 2012
  3. ↑ a b verschiedene Quellen, darunter das medizinische Portal med2click, abgerufen am 5. März 2012
  4. ↑ a b c d e f g h i j Fauci, Braunwald u. a. (Hrsg.): Harrisons Innere Medizin. Deutsche Ausgabe in Zusammenarbeit mit der Charité. 17. Auflage. McGraw-Hill Inc., Berlin 2009, ISBN 978-3-86541-310-9, Band 1, Teil 6, Kap. 103, S. 838–844, Jerry L. Spivak (dt. Fassung Isrid Sturm und Bernd Dörken), Polycythaemia vera und andere myeloproliferative Erkrankungen.
  5. ↑ a b c d e f F. P. Siegel, P. E. Petrides: Angeborene und erworbene Polyzythämien (Übersichtsarbeit). In: Deutsches Ärzteblatt. Nr. 105(4), 2008, S. 62–68., auch online als PDF, abgerufen am 15. April 2012
  6. ↑ Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, u. a. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med 2005;352:1779-1790. Artikel
  7. ↑ James C, Ugo V, Le Couedic JP, u. a. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature 2005;434:1144-1148 Artikel
  8. ↑ a b Thiele J, Kvasnicka HM: The 2008 WHO diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis. Current Hematologic Malignancy Reports, Volume 4(1) / Januar 2009 Volltext (nicht öffentlich zugänglich, kostenpflichtig, aufgerufen am 4. April 2012)
  9. ↑ entweder: Hämoglobin oder Hämatokrit > 99. Perzentile des jeweiligen Referenzbereichs (unter Berücksichtigung von Alter, Geschlecht, Höhenlage des Ortes);
    oder: Hämoglobin > 17 g/dL bei Männern, > 15 g/dL bei Frauen, wenn dies mit einem dokumentierten und anhaltenden Anstieg um mindestens 2 g/dL von einem individuellen Normalwert verbunden ist, der nicht auf die Korrektur einer Eisenmangelanämie zurückgeführt werden kann;
    oder: erhöhte Erythrozytenmenge > 25 % über dem mittleren Normalwert.
  10. ↑ MPD-Netzwerk - Häufige Fragen zur Polycythaemia vera, abgerufen am 5. April 2012
  11. ↑ Landolfi R, Marchioli R, Kutti J u. a. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004; 350: 114-24 PMID 14711910
  12. ↑ Dieser Hinweis ist nicht verifiziert, da der WP-Autor keine Quelle angegeben hat. In der medizinischen Fachliteratur findet sich diese Maßnahme (noch?) nicht.
  13. ↑ a b A. Rüfer, A. Tobler, A. Tichelli, W.A. Wuillemin: Myeloproliferative Syndrome: Polycythaemia vera, essentielle Thrombozythämie, Osteomyelofibrose. In: Schweiz Medizinisches Forum. Nr. 43 22.10.2003, 2003, S. 1026–1033., online im medicalforum.ch
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