Sekundärer Botenstoff
Second messenger sind Bindeglieder im Signalsystem hydrophiler Hormone. Deutsche Umschreibungen wie “sekundäre Botenstoffe” oder “intrazelluläre Mediatoren” haben sich nicht durchgesetzt.
Der Weg hydrophiler Hormone (Peptidhormone wie Insulin und Glucagon oder Aminosäure-Abkömmlinge wie Adrenalin) endet an der Membran der Zielzelle, die keine direkte Passage zulässt. Hier beginnt die erste Aufgabe der second messenger, der Transfer der Hormonbotschaft und seine Übersetzung in intrazelluläre Signale. Als Kopplungsstellen fungieren Hormonrezeptore in der Zellmembran. Diese sind
- entweder abhängig von G-Proteinen, wie der Glucagon-Rezeptor. G-Proteine werden durch diesen Rezeptor auf den Weg zu einem Zielenzym geschickt, dem eigentlichen Syntheseort des second messenger. Dieser wird aus einem gängigen zellulären Metaboliten gebildet, hat eine begrenzte Lebnsdauer und bewirkt typischerwese Änderungen im Stoffwechsel ;
- oder sie gehören, wie der Insulinrezeptor, zur Klasse der Tyrosinphosphokinasen. Die Wirkungsweise dieser Rezeptorklasse ist erst seit wenigen Jahren genauer bekannt, sie umfasst die Posphorylierung einer Serie von Signalproteinen (ein Beispiel ist die MAP-Kinase-Kaskade). Sie wird an dieser Stelle nicht weiter erörtert.
Die Einschaltung eines second messenger bedeutet zum einen eine Verstärkung des Hormonsignals, zum anderen können verschiedene Zielzellen je nach ihrer Ausstattung mit Rezeptoren und second-messenger-abhängigen Enzymen unterschiedlich auf ein Hormon reagieren.
Die Abbildung gibt einen Überblick über die beiden bedeutendsten second-messenger Systeme.
- ATP ist die Vorstufe des am längsten bekannten Messengermoleküls, des cyclischen AMP (cAMP). Dieses wird durch Adenylat-Zyklase (neuerdings auch Adenylyl-Zyklase genannt) gebildet, die ihrerseits durch die α-Untereinheit eines G-Proteins (Gs ) aktiviert wird. cAMP wirkt dann als Aktivator der Proteinkinase A (PKA), der zahlreiche Wirkungen im Stoffwechsel und in der Genexpression zugeschrieben werden. Die Lebensdauer von cAMP wird durch eine Phosphodiesterase (PDE) limitiert. Die bekanten Wirkungen von Coffein gehen zumindest zum Teil darauf zurück, dass dieses methylierte Xanthin ein Inhibitor der PDE ist, cAMP also nicht so schnell abgebaut wird. Andererseits besteht eine Insulinwirkung in der Aktivierung der PDE in der Leber. Dadurch sinkt die cAMP-Konzentration und gleichzeitig die Bereitstellung von Glucose. Andererseits werden Gluconeogenese und Glycogen-Synthese gefördert - alles im Sinne einer Senkung des Blutzucker-Spiegels.
Abbildung:: second messenger (grün eingerahmte Verbindungen), ihre Entstehung aus ATP bzw.. Phosphatidylinosit-diphosphat und (beide vereinfacht dargestellt) und einige Zielenzyme. Auch Ca++ wird häufig als “second messenger” klassifiziert, steht aber in der Hierarchie eine Stufe darunter (d.h. wird durch IP3-Wirkung ausgeschüttet).
- Eine weiteres bedeutendes und dazu weit verzweigtes second messenger System leitet sich von den Phospholipiden der Zellmembran, hier insbesondere von Phosphatidylinosit-diphosphat (PIP2) ab. So spaltet Phospholipase C (PLC) PIP2 in Inosit-1,4,5-Triphosphat (IP3) und Diacylglycerin (DAG). Ersteres bewirkt die Freisetzung von Calciumionen aus intrazellulären Speichern, letzteres ist ein Aktivator der Ca++-abhängigen Proteinkinase c (PKC).
Eine alternative Prozessierung PIP2 -verwandter Phospholipide besteht in der Abspaltung der Arachidonsäure (ARA) durch Phospholipase A2 (PLA2). Arachidonsäure (C20:4) stimuliert einerseits Sekretinsprozesse und ist andererseits die Quelle der Prostaglandine, einer besonderen Klasse von Gewebshormonen.