Leberzellkarzinom

Klassifikation nach ICD-10
C22.0	Carcinoma hepatocellulare
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ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Leberzellkarzinom einer 50-jährigen Frau

Das Leberzellkarzinom (wissenschaftlich korrekt: Hepatozelluläres Karzinom bzw. Carcinoma hepatocellulare; nicht zu verwechseln mit Lebermetastase) ist eine bösartige Krebserkrankung, die sich direkt aus den Leberzellen entwickelt. Meist geht dem eine chronische Schädigung der Leberzellen voraus.

Epidemiologie

Weltweite Inzidenz pro 100 000 des Hepatozellulären Karzinoms nach Daten der IARC:

< 2,5

< 4,0

< 6,0

< 9,3

< 9,4

keine Daten

Das Hepatozelluläre Karzinom ist weltweit einer der häufigsten bösartigen Tumoren. Etwa 6 % aller Krebserkrankungen beim Mann und circa 3 % bei der Frau sind Leberzellkarzinome.

Dabei zeigen sich allerdings ausgeprägte geografische Unterschiede. In allen Ländern, in denen die Hepatitis B sehr häufig auftritt, ist auch das Hepatozelluläre Karzinom häufig zu finden. Das trifft insbesondere für Asien und Afrika zu. In Europa ist es hingegen eher selten und entwickelt sich meist auf dem Boden einer Leberzirrhose.

Molekulare Ursachen

Ende 2007 wurde eine wesentliche molekulare Ursache für die Entstehung von Leberkrebs gefunden. Zellbiologische Untersuchungen, veröffentlicht in der Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences, zeigen, dass bei ca. 60 % der Tumorpatienten das Tumorsuppressorgen FHIT gestört ist. Das Gen FHIT (engl. fragile histidine triad) im Chromosom 3 enthält die Erbinformation für ein gleichnamiges Protein, das wiederum Catenin, ein für den Zellaufbau zentrales Molekül steuert. Die Veränderung des Gens kann die Herstellung einer Vielzahl von Proteinen hemmen, was dann zu unkontrolliertem Zellwachstum führen kann. Im Labor ist es den Forschern gelungen durch Einbringen eines gesunden FHIT-Gens in Krebszellen die Produktion dieser Proteine zu hemmen und das für Tumorzellen typische unkontrollierte Wachstum zu verringern.

Ätiologie und Risikofaktoren

Risikofaktoren für das HCC sind:

• Leberzirrhose: Bei bestehender Leberzirrhose ist grundsätzlich das Erkrankungsrisiko für das hepatozelluläre Karzinom erhöht. Jährlich erkranken 5 % der Zirrhosepatienten.
• Virushepatitiden B und C: Eine Virushepatitis vom Typ Hepatitis B und Hepatitis C gilt als Karzinogen für das hepatozelluläre Karzinom. Das größte Risiko besteht bei einer Leberzirrhose auf der Grundlage einer Hepatitis. Bei einer konnatalen Infektion mit HBV oder HCV ist das Risíko nochmals erhöht.
• Hämochromatose: Bei der Leberzirrhose mit zugrundeliegender Hämochromatose ist das Erkrankungsrisiko mehrfach erhöht.
• Androgene: Bei langjähriger Anwendung von Androgenen, insbesondere bei missbräuchlichem Einsatz (Bodybuilding), ist die Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms erhöht.
• Aflatoxine: Die vom Pilz Aspergillus flavus gebildeten Aflatoxine (B1) sind ein Karzinogen für die Leber. Sie kommen hauptsächlich bei kontaminierten Nahrungsmitteln (Nüsse, Getreide) vor.
• Alpha1-Antitrypsinmangel
• Dauerhafte Exposition mit Tetrachlorkohlenstoff

Weltweit gesehen ist die chronische Hepatitis-B-Virus-Infektion für etwa 50 % aller Fälle von HCC verantwortlich. Personen, die mit dem Hepatitic-C-Virus infiziert sind, haben gegenüber der Normalbevölkerung ein um das 15 bis 20fache erhöhtes Risiko, ein HCC zu entwickeln. In westlichen Ländern zeigen etwa 30 bis 40 % aller an HCC-Erkrankten keine serologische Evidenz für eine Hepatitis-B- oder C-Infektion, so dass in diesen Fällen andere Ursachen vorliegen. Übergewicht und das sogenannte metabolische Syndrom gelten ebenfalls als Risikofaktor. Moderater Kaffee-Konsum gilt dagegen nach einigen Fallkontrollstudien als moderat protektiv gegenüber der Entwicklung eines HCC.

Pathologie

Histologisches Bild (die bräunlichen Tropfen sind Galleeinschlüsse)

Makroskopisch erscheinen Leberzellkarzinome als knotige oder infiltrative Tumoren. Der knotige Typus kann einzeln (solitär) oder ausgesät in vielen kleinen Tumornestern (multipel) vorliegen. Die Tumorknoten sind rundlich bis oval, grau oder – wenn der Tumor Galle produziert – auch grünlich gefärbt. Der diffuse Typ ist wenig umschrieben und penetriert oft auch Blutgefäße oder Gallenwege.

In hochdifferenzierten Karzinomen gleichen die Tumorzellen weitgehend den gesunden Hepatozyten und bilden eine fast normale Zytoarchitektur mit Trabekeln. Sie enthalten oft Galletröpfchen im Zytoplasma. Stärker entdifferenzierte Formen weisen Zellen mit großen Formunterschieden (Pleomorphie) und Riesenzellen auf. Im Inneren der Tumormasse kann es zu Nekrosen kommen, da die Blutversorgung dort unzureichend wird. In der Regel wird zur Bestimmung des pathologischen Bildes Material aus dem Tumor anhand einer Nadelbiopsie entnommen.

Histologie

Im mikroskopischen Bild sind zytoarchitektonische und zytologische Muster des Leberzellkarzinoms unterscheidbar:

• fibrolamellärer Typ: hohe Anteil an Kollagenfasern, in denen die Karzinomzellen regelrecht eingemauert sind, Tumorzellen sind pleomorph mit weitem Zytoplasma, keine AFP-Erhöhung, sehr selten, 20.-40. Lebensjahr
• pseudoglandulärer (adenoider) Typ: kleine tubuläre Drüsenstrukturen mit einem Lumen
• pleomorpher Typ: Riesenzellen
• solider Typ: Zellen sehr uniform, keine Sekundärarchitektur
• szirrhöser Typ: hohen Anteil desmoplastischer Stromareaktion
• trabekulärer Typ: neoplastische Zellbalken verschiedener Breite, getrennt durch sinusoidale Blutgefäße („Kapillarisierung“ durch neoplastisches Endothel)
• diffuser Typ:
• klarzelliger Typ:

Symptomatik

Das hepatozelluläre Karzinom führt erst spät zu Symptomen. Tritt ein Druckschmerz im rechten Oberbauch auf, ist dies bereits Ausdruck einer Kapselspannung der Leber. In fortgeschrittenen Stadien ist ein Tumor im rechten Oberbauch tastbar, meist begleitet von Aszites (Bauchwassersucht) und Tumorkachexie (Abmagerung durch Stoffwechselstörung).

Gelegentlich manifestiert sich das hepatozelluläre Karzinom durch eine Dekompensation einer bestehenden Leberzirrhose und/oder durch paraneoplastisch bedingte Symptome wie Fieber.

Diagnostik

Für die Diagnostik des HCC sind Sonografie (auch mit Kontrastmittel), die Computertomographie und wegen seiner ausgeprägten Hypervaskularisation auch die Angiografie geeignet.

Das Alpha-Fetoprotein (Alpha-1-Fetoprotein) ist ein brauchbarer Tumormarker für das HCC. Bei Gesunden liegt die Konzentration des Alpha-1-Fetoproteins zwischen 0,1 und 5,8 ng/ml. Bei etwa 50 bis 90 % der HCC-Patienten ist der Alpha-1-Fetoprotein-Spiegel im Blut erhöht.

Weiterhin gehört die Ermittlung des Ausmaßes einer Leberfunktionsschädigung anhand des Child-Pugh-Scores zur Diagnostik. Gegebenenfalls sind weitere diagnostische Schritte notwendig (siehe Leitlinie).

Therapie

Das hepatozelluläre Karzinom spricht schlecht auf Zytostatika an. In kontrollierten klinischen Studien kam es zu keiner signifikanten Verbesserung der mittleren Überlebenszeit. Daher besteht die Therapie in stadienadaptierten interventionellen und chirurgischen Maßnahmen.

Therapie der Wahl ist eine meist teilweise Leberresektion. Diese muss anatomisch durchführbar (keine Ummauerung der Pfortader) und physiologisch tragbar (ausreichende verbleibende Leberfunktion nach dem Eingriff) sein. Resektionen sollten einen Abstand von mindestens 1 cm zum gesunden Gewebe einhalten. Die Art des chirurgischen Verfahrens hängt auch davon ab, ob eine Leberzirrhose vorliegt. Rezidivquoten sind mit 60 % innerhalb von 5 Jahren nach der OP jedoch sehr hoch.

In ausgewählten Fällen (Größe des Tumors, Stadium der Erkrankung, (Milan-Kriterien) ist die Lebertransplantation das Verfahren der Wahl. Dies auch, da die Rezidivraten niedrig sind und in der Regel die zu Grunde liegende Erkrankung (z. B. Hepatitis B oder C) erfolgreich therapiert werden kann.

Als minimal-invasive Verfahren haben sich bei inoperablen Patienten die Laserinduzierte Thermotherapie (LITT), die Radiofrequenzinduzierte Thermotherapie (RFITT) und die Kryotherapie als wirksam erwiesen. Bei diesen Verfahren zur Tumorablation wird das Tumorgewebe lokal thermisch zerstört und in situ belassen, wo es mit der Zeit vernarbt bzw. resorbiert wird. Eine weitere minimal-invasive Methode ist die lokale Ablation mit nekrotisierend wirkenden Substanzen, z. B. die perkutane Ethanol-Injektion (PEI). Laut Barcelona-Kriterien (2001) zählen die RFITT und PEI bei der Therapie inoperabler Leberzellkarzinome bereits zu den kurativen Maßnahmen.

Als palliative Maßnahmen bieten sich interventionelle Verfahren an, darunter die Tumorembolisation über versorgende Äste der Arteria hepatica propria (Chemoembolisation).

Mit dem seit 2007 zur Behandlung des Leberzellkarzinoms zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitors Sorafenib steht eine erste Therapie in Form von Tabletten zur Verfügung. Auch hierbei handelt es sich um eine rein palliative Therapie, die nach Studienlage das Überleben um einige Monate verlängern kann.

Das Biotechnologieunternehmen 4SC AG hat von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) für seinen onkologischen Wirkstoff Resminostat den Orphan-Arzneimittel-Status zur Behandlung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) erhalten.

Weitere Verfahren sind:

• Radiofrequenzablation (RFA)
• Radiofrequenzinduzierte Thermotherapie (RFITT)
• Laserinduzierte Thermotherapie (LITT)
• Kryotherapie
• Selektive interne Radiotherapie (SIRT)

Prognose

Da die meisten HCC oft erst spät entdeckt werden und die oft zugrunde liegenden Leberzirrhose die therapeutischen Möglichkeiten limitiert, ist die Behandlung der Erkrankung nach wie vor schwierig und die Prognose ungünstig. Die mediane Überlebenszeit ohne Therapie, d. h. die Überlebenszeit nach der ohne Therapie noch 50 % der Patienten am Leben sind, liegt bei etwa 6 Monaten. Patienten, die frühzeitig diagnostiziert werden und innerhalb der Milan Kriterien transplantiert werden haben nach wissenschaftlichen Untersuchungen ein besseres Langzeit-Überleben (75 % nach vier Jahren).

Literatur

• G. I. Abelev, I. V. Assecritova u. a.: Embryonal serum alpha-globulin in cancer patients: diagnostic value. In: International journal of cancer. Journal international du cancer. Band 2, Nummer 5, September 1967, S. 551–558, ISSN 0020-7136. PMID 4170567.
• H. C. Spangenberg, I. Zuber-Jerger u. a.: Diagnostik und Therapie des hepatozellulären Karzinoms. In: Deutsche medizinische Wochenschrift. Band 129, Nummer 8, Februar 2004, S. 368–372, ISSN 0012-0472. doi:10.1055/s-2004-819893. PMID 14961445. (Review).
• O. Seror, G. N'Kontchou u. a.: Ethanol versus radiofrequency ablation for the treatment of small hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: a retrospective study of efficacy and cost. In: Gastroentérologie clinique et biologique. Band 30, Nummer 11, November 2006, S. 1265–1273, ISSN 0399-8320. PMID 17185968.
• J. Bruix, M. Sherman u. a.: Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European Association for the Study of the Liver. In: Journal of hepatology. Band 35, Nummer 3, September 2001, S. 421–430, ISSN 0168-8278. PMID 11592607.
• J. M. Llovet, J. Fuster, J. Bruix: The Barcelona approach: diagnosis, staging, and treatment of hepatocellular carcinoma. In: Liver transplantation. Band 10, Nummer 2 Suppl 1, Februar 2004, S. S115–S120, ISSN 1527-6465. doi:10.1002/lt.20034. PMID 14762851. (Review).
• S. Bergler: Antineoplastische Wirkung des Arzneistoffkandidaten 12-Imidazolyldodecanol im Kontext des hepatozellulären Karzinoms. Dissertation, Universität Ulm, Medizinische Fakultät, 2011

Weblinks

• 

  Commons: Leberzellkarzinom – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
• Liver Cancer (SFB/TRR77) – From Molecular Genesis to targeted Therapies

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