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Proteinfehlfaltungserkrankung

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Als Proteinfehlfaltungserkrankungen, auch Proteinfaltungserkrankungen (engl. protein misfolding diseases oder protein misfolding disorders oder conformational diseases) genannt, bezeichnet man solche Erkrankungen, die durch falsche gefaltete Proteine verursacht werden. Die fehlgefalteten Proteine werden entweder in den Zellen eingelagert oder im Proteasom abgebaut. Im ersten Fall bilden sich dabei toxische Ablagerungen (Plaques), im zweiten tritt ein Funktionsverlust, bedingt durch einen Mangel des entsprechenden Proteins in der Zelle beziehungsweise im gesamten Organismus, ein. Beides kann über die Zeit für den Betroffenen pathologisch werden.

Beschreibung

In den meisten Zellen aller Organismen werden im Rahmen der Proteinbiosynthese ständig die verschiedensten Proteine (Eiweiße) produziert, die in der Zelle und im gesamten Organismus die unterschiedlichsten Funktionen erfüllen. Für eine korrekte Funktion eines Proteins ist dessen Tertiärstruktur von entscheidender Bedeutung. Diese Struktur wird durch einen Prozess erreicht, der Proteinfaltung genannt wird. Die Proteinfaltung ist ein komplexer und empfindlicher Vorgang. Die korrekte Proteinfaltung wird von der Proteinqualitätskontrolle überwacht. Statistisch gesehen werden etwa 30 % aller Proteine aus der Proteinbiosynthese nicht korrekt gefaltet und normalerweise innerhalb von etwa zehn Minuten im Proteasom der Zelle abgebaut.[1][2]

Die Gründe für eine falsche Proteinfaltung sind vielschichtig. Genmutationen in Exons, die zu Veränderungen in der Aminosäuresequenz, also der Primärstruktur des Genproduktes führen, haben unmittelbare Einflüsse auf die Sekundär- und Tertiärstruktur, beziehungsweise auf die Proteinfaltungskinetik. Auch Fehler bei der Transkription oder der Translation können zu Fehlfaltungen der Proteine führen. Die fehlerhaften Proteine werden auch als defekte ribosomale Produkte (engl. defective ribosomal products, DRiPs) bezeichnet.[3]

Gain-of-toxic-function

Können die DRiPs im Proteasom nicht abgebaut werden, beispielsweise, weil sie sich zuvor zu Aggregaten zusammengelagert haben, so sammeln sich die DRiPs in der Zelle an. Dort können sie mit der Zeit pathologisch werden, das heißt zu spezifischen Erkrankungen führen. Die Proteinaggregate führen vor allem zu neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit oder Chorea Huntington. Die Aggregate haben in den Zellen eine neue toxische Funktion. Für die toxische Wirkung innnerhalb der Zellen wird der englischsprachige Begriff gain of (toxic) function verwendet.[4]

In der englischsprachigen Fachliteratur haben sich für diese Form der Proteinfehlfaltungserkrankungen die Begriffe proteinopathy und proteopathy etabliert. Die dem entsprechenden deutschen Begriffe Proteopathie und Proteinopathie (der Präfix Proteo- = ‚Protein‘ und der Suffix -pathie = ‚Erkrankung‘) haben sich dagegen in der deutschsprachigen Fachliteratur bisher kaum durchgesetzt.

Derzeit (Stand 2011) sind über 100 Proteinopathien bei Mensch und Tier bekannt. Sie werden durch die Ablagerung von etwa 20 nicht-homologen Proteine verursacht. Eine große und wichtige Gruppe bilden dabei die Amyloidosen.[5]

Zu den Proteinfehlfaltungserkrankungen mit gain of toxic function zählen unter anderem folgende Erkrankungen:

Erkrankung verursachendes Protein Anmerkungen
Alzheimer-Krankheit[6] β-Amyloid, Tau Typ Tauopathie
Pick-Krankheit Tau Typ Tauopathie
Kortikobasale Degeneration Tau Typ Tauopathie
Silberkornkrankheit Tau Typ Tauopathie
Progressive supranukleäre Blickparese Tau Typ Tauopathie
Parkinson-Krankheit[6] α-Synuclein Typ Synucleinopathie
Multisystematrophie α-Synuclein Typ Synucleinopathie
Lewy-Körper-Demenz α-Synuclein Typ Synucleinopathie
Chorea Huntington[6] Huntingtin Polyglutaminerkrankung (polyglutamine expansion disease) aus der Familie der Trinukleotiderkrankungen
Spinozerebelläre Ataxie[7] u.a. Ataxin-2 Polyglutaminerkrankung
Spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy[8] Androgenrezeptor Polyglutaminerkrankung
Dentatorubro-Pallidoluysische Atrophie (DRPLA) Atrophin Polyglutaminerkrankung
ATTR-Amyloidose und AP-Amyloidose Transthyretin Amyloidose
erbliche systemische Amyloidose (meist) Transthyretin Amyloidose
nicht-erbliche systemische Amyloidose[9] Immunglobulin-Leichtketten (AL-Typ), APP-Fragmente (AA-Typ), β2-Mikroglobulin (AB-Typ) Amyloidose (siehe auch: β2-Mikroglobulin-assoziierte Amyloidose (Hämodialyse-Amyloidose))
transmissiblen spongiformen Enzephalopathien[10] Prionen Prionenerkrankungen u.a. Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, tödliche familiäre Schlaflosigkeit, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom, Kuru
Mukoviszidose[11] CFTR
Katarakt (grauer Star)[12] multiple Proteine Denaturierung von verschiedenen Linsen-Proteinen
Amyotrophe Lateralsklerose (zumindest bei einigen Varianten der Erkrankung)[13] Superoxiddismutase
Diabetes mellitus Typ 2[14] Amylin

Loss-of-physiological-function

Zu den Proteinfehlfaltungserkrankungen zählen außerdem die Erkrankungen, bei denen die fehlgefalteten Proteine im Proteasom zerlegt werden und dadurch nicht ausreichende Mengen des Proteins den Zellen beziehungsweise dem Organismus zur Verfügung stehen. Dieser Funktionsverlust, engl. loss of (physiological) function, kann zu Erkrankungen wie beispielsweise Zystennieren führen.[15]

Ein Verlust an physiologischer Funktion liegt unter anderem bei folgenden Erkrankungen vor:

Gain-of-funtion und Loss-of-function

Darüber hinaus gibt es Proteinfehlfaltungserkrankungen, bei denen sowohl ein Funktionsverlusts, als auch die toxischen Proteinablagerungen pathologisch werden können. Ein Beispiel hierfür ist der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel. Eine Mutation im SERPINA1-Gen, das für das Akute-Phase-Protein α-1-Antitrypsin – ein Proteaseinhibitor – kodiert, bewirkt eine Fehlfaltung von α-1-Antitrypsin. α-1-Antitrypsin wird im Wesentlichen von Hepatozyten in der Leber exprimiert. Wegen der Fehlfaltung kann es nicht von den Heptozyten sezerniert werden und es bildet intrazelluläre Ablagerungen. Der Funktionsverlust führt bei den betroffenen Patienten zu einem progredienten Lungenemphysem, da durch den Mangel an α-1-Antitrypsin das Enzym Leukozytenelastase (engl. human leukocyte elastase, HLE) ungebremst das Lungengerüst zerstören kann. Die Ablagerungen von α-1-Antitrypsin in den Hepatozyten führen parallel zum Lungenemphysem zu einer Leberzirrhose.[15][19]

Behandlungskonzepte

Epigallocatechingallat, ein Bestandteil des grünen Tees, unterstützt den Vorgang der Proteinfaltung

Die Proteinfehlfaltungerkrankungen sind nicht heilbar. Für die wichtigsten Erkrankungen mit ... [1][2][3]

Cellular molecular chaperones, which are ubiquitous, stress-induced proteins, and newly found chemical and pharmacological chaperones have been found to be effective in preventing misfolding of different disease-causing proteins, essentially reducing the severity of several neurodegenerative disorders and many other protein-misfolding diseases. In this review, we discuss the probable mechanisms of several protein-misfolding diseases in humans, as well as therapeutic approaches for countering them. The role of molecular, chemical and pharmacological chaperones in suppressing the effect of protein misfolding-induced consequences in humans is explained in detail. Functional aspects of the different types of chaperones suggest their uses as potential therapeutic agents against different types of degenerative diseases, including neurodegenerative disorders.

Molekulare Chaperone sind Proteine, deren wichtigste Aufgabe es ist, neu synthetisierten Proteinen bei ihrer korrekten Faltung zu „helfen“. Darüber hinaus wurden „künstliche“ chemische Chaperone und pharmakologische Chaperone identifiziert und entwickelt, die den Faltungsprozess ebenfalls unterstützen.[20] Bisher ist noch kein Chaperon für die Behandlung einer Proteinfehlfaltungserkrankung zugelassen. Der Iminozucker 1-Deoxygalactonojirimycin (DGJ), internationaler Freiname Migalastat – ein pharmakologisches Chaperon – ist derzeit (Stand Oktober 2011) un der klinischen Phase III zur Erprobung der Wirksamkeit bei Patienten mit Morbus Fabry.[21]

Das vor allem in grünem Tee vorkommende Epigallocatechingallat (EGCG) ist offensichtlich in der Lage die korrekte Faltung von Proteinen zu unterstützen.[22] Bei In-vitro-Versuchen konnte EGCG die Fibrillogenese (die Bildung von Fibrillen) von Huntingtin,[23] α-Synuclein und β-Amyloid inhibieren.[24][25][26]

Weiterführende Literatur

Fachbücher

  • H. J. Smith, C. Simons, R. D. E. Sewell: Protein misfolding in neurodegenerative diseases. CRC Press, 2008, ISBN 0-849-37310-7
  • M. Ramírez-Alvarado, J. W. Kelly, C. M. Dobson (Hrsg.): Protein Misfolding Diseases. Verlag John Wiley and Sons, 2010, ISBN 0-471-79928-9 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche

Review-Artikel

  • K. F. Winklhofer, J. Tatzelt, C. Haass: The two faces of protein misfolding: gain- and loss-of-function in neurodegenerative diseases. In: The EMBO journal. Band 27, Nummer 2, Januar 2008, S. 336–349, ISSN 1460-2075. doi:10.1038/sj.emboj.7601930. PMID 18216876. PMC 2234348 (freier Volltext).
  • H. Naiki, Y. Nagai: Molecular pathogenesis of protein misfolding diseases: pathological molecular environments versus quality control systems against misfolded proteins. In: Journal of biochemistry. Band 146, Nummer 6, Dezember 2009, S. 751–756, ISSN 1756-2651. doi:10.1093/jb/mvp119. PMID 19643812.
  • L. M. Luheshi, C. M. Dobson: Bridging the gap: from protein misfolding to protein misfolding diseases. In: FEBS letters. Band 583, Nummer 16, August 2009, S. 2581–2586, ISSN 1873-3468. doi:10.1016/j.febslet.2009.06.030. PMID 19545568.
  • M. Stoppini, L. Obici u.a.: Proteomics in protein misfolding diseases. In: Clinical chemistry and laboratory medicine. Band 47, Nummer 6, 2009, S. 627–635, ISSN 1434-6621. doi:10.1515/CCLM.2009.164. PMID 19527136.
  • H. Ecroyd, J. A. Carver: Unraveling the mysteries of protein folding and misfolding. In: IUBMB life. Band 60, Nummer 12, Dezember 2008, S. 769–774, ISSN 1521-6551. doi:10.1002/iub.117. PMID 18767168. (Review).
  • G. B. Irvine, O. M. El-Agnaf u.a.: Protein aggregation in the brain: the molecular basis for Alzheimer's and Parkinson's diseases. In: Molecular medicine (Cambridge, Mass.). Band 14, Nummer 7–8, 2008 Jul-Aug, S. 451–464, ISSN 1076-1551. doi:10.2119/2007-00100.Irvine. PMID 18368143. PMC 2274891 (freier Volltext). (Review).
  • E. Laskowska, E. Matuszewska, D. Kuczynska-Wisnik: Small heat shock proteins and protein-misfolding diseases. In: Current pharmaceutical biotechnology. Band 11, Nummer 2, Februar 2010, S. 146–157, ISSN 1873-4316. PMID 20166966.
  • M. Stefani: Protein misfolding and aggregation: new examples in medicine and biology of the dark side of the protein world. In: Biochimica et biophysica acta. Band 1739, Nummer 1, Dezember 2004, S. 5–25, ISSN 0006-3002. doi:10.1016/j.bbadis.2004.08.004. PMID 15607113. (Review).

Einzelnachweise

  1. ↑ U. Schubert, L. C. Antón u.a.: Rapid degradation of a large fraction of newly synthesized proteins by proteasomes. In: Nature. Band 404, Nummer 6779, April 2000, S. 770–774, ISSN 0028-0836. doi:10.1038/35008096. PMID 10783891.
  2. ↑ S. B. Qian, J. R. Bennink, J. W. Yewdell: Quantitating defective ribosome products. In: Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). Band 301, 2005, S. 271–281, ISSN 1064-3745. doi:10.1385/1-59259-895-1:271. PMID 15917638.
  3. ↑ J. W. Yewdell, L. C. Antón, J. R. Bennink: Defective ribosomal products (DRiPs): a major source of antigenic peptides for MHC class I molecules? In: Journal of immunology. Band 157, Nummer 5, September 1996, S. 1823–1826, ISSN 0022-1767. PMID 8757297. (Review).
  4. ↑ K. F. Winklhofer, J. Tatzelt, C. Haass: The two faces of protein misfolding: gain- and loss-of-function in neurodegenerative diseases. In: The EMBO journal. Band 27, Nummer 2, Januar 2008, S. 336–349, ISSN 1460-2075. doi:10.1038/sj.emboj.7601930. PMID 18216876. PMC 2234348 (freier Volltext). (Review).
  5. ↑ R. Kisilevsky: Amyloids: tombstones or triggers? In: Nature medicine. Band 6, Nummer 6, Juni 2000, S. 633–634, ISSN 1078-8956. doi:10.1038/76203. PMID 10835676. (Review).
  6. ↑ a b c Y. L. Lyubchenko, B. H. Kim u.a.: Nanoimaging for protein misfolding diseases. In: Wiley interdisciplinary reviews. Nanomedicine and nanobiotechnology. Band 2, Nummer 5, 2010 Sep-Oct, S. 526–543, ISSN 1939-0041. doi:10.1002/wnan.102. PMID 20665728. (Review).
  7. ↑ L. Schöls, O. Riess, T. Schmidt: Autosomal dominant vererbte spinozerebellare Ataxien: Klinik, Genetik und Pathogenese. In: Dtsch Arztebl. Band 98, Nummer 23, 2001, S. A-1546 / B-1319 / C-1233.
  8. ↑ V. Tarlac, E. Storey: Role of proteolysis in polyglutamine disorders. In: Journal of neuroscience research. Band 74, Nummer 3, November 2003, S. 406–416, ISSN 0360-4012. doi:10.1002/jnr.10746. PMID 14598317. (Review).
  9. ↑ M. Ramírez-Alvarado, J. N. Buxbaum: Systemic Amyloidose. In: M. Ramírez-Alvarado, J. W. Kelly, C. M. Dobson (Hrsg.): Protein Misfolding Diseases. Verlag John Wiley and Sons, 2010, ISBN 0-471-79928-9, S. 325-346. eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
  10. ↑ V. L. Sim, B. Caughey: Prion Disease Therapy: Trials and Tribulations. In: M. Ramírez-Alvarado, J. W. Kelly, C. M. Dobson (Hrsg.): Protein Misfolding Diseases. Verlag John Wiley and Sons, 2010, ISBN 0-471-79928-9, S. 259-304. eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
  11. ↑ W. E. Balch, I. Braakman u.a.: Folding Biology of Cystic Fibrosis: A Consortium-Based Approach to Disease. In: M. Ramírez-Alvarado, J. W. Kelly, C. M. Dobson (Hrsg.): Protein Misfolding Diseases. Verlag John Wiley and Sons, 2010, ISBN 0-471-79928-9, S. 403-424. eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
  12. ↑ J. Wang, J. A. King: Cataract as a Protein-Aggregation Disease. In: M. Ramírez-Alvarado, J. W. Kelly, C. M. Dobson (Hrsg.): Protein Misfolding Diseases. Verlag John Wiley and Sons, 2010, ISBN 0-471-79928-9, S. 487-516. eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
  13. ↑ P. B. Stathopulos, J. A. Rumfeldt u.a.: Cu/Zn superoxide dismutase mutants associated with amyotrophic lateral sclerosis show enhanced formation of aggregates in vitro. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 100, Nummer 12, Juni 2003, S. 7021–7026, ISSN 0027-8424. doi:10.1073/pnas.1237797100. PMID 12773627. PMC 165823 (freier Volltext).
  14. ↑ L. Skora: High-resolution characterization of structural changes involved in prion diseases and dialysis-related amyloidosis. Dissertation, Georg-August-Universität Göttingen, 2009, S. iii.
  15. ↑ a b D. N. Hebert, M. Molinari: In and out of the ER: protein folding, quality control, degradation, and related human diseases. In: Physiological reviews. Band 87, Nummer 4, Oktober 2007, S. 1377–1408, ISSN 0031-9333. doi:10.1152/physrev.00050.2006. PMID 17928587. (Review).
  16. ↑ F. Wang, W. Song u.a.: Inhibition of ER-associated degradation rescues native folding in loss of function protein misfolding diseases. In: The Journal of biological chemistry. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Oktober 2011, ISSN 1083-351X. doi:10.1074/jbc.M111.274332. PMID 22006919.
  17. ↑ T. Edmunds u.a.: Gaucher Disease. In: M. Ramírez-Alvarado, J. W. Kelly, C. M. Dobson (Hrsg.): Protein Misfolding Diseases. Verlag John Wiley and Sons, 2010, ISBN 0-471-79928-9, S. 403-424. eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
  18. ↑ G. Hin-Fai Yam u.a.: Fabry disease: on the molecular pathogenesis of a lysosomal storage disease and the use of a chemical chaperone for therapeutic intervention. Universität Zürich, vom 2. April 2007
  19. ↑ D. A. Lomas, D. H. Perlmutter: Alpha-1-Antitrypsin Deficiency. In: M. Ramírez-Alvarado, J. W. Kelly, C. M. Dobson (Hrsg.): Protein Misfolding Diseases. Verlag John Wiley and Sons, 2010, ISBN 0-471-79928-9, S. 403-424. eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
  20. ↑ T. K. Chaudhuri, S. Paul: Protein-misfolding diseases and chaperone-based therapeutic approaches. In: The FEBS journal. Band 273, Nummer 7, April 2006, S. 1331–1349, ISSN 1742-464X. doi:10.1111/j.1742-4658.2006.05181.x. PMID 16689923. (Review).
  21. ↑ Klinische Studie (Phase III): Study of the Effects of Oral AT1001 (Migalastat Hydrochloride) in Patients With Fabry Disease bei Clinicaltrials.gov der NIH
  22. ↑ B. E. Roberts, J. Shorter: Escaping amyloid fate. In: Nature structural & molecular biology. Band 15, Nummer 6, Juni 2008, S. 544–546, ISSN 1545-9985. doi:10.1038/nsmb0608-544. PMID 18523464.
  23. ↑ D. E. Ehrnhoefer, M. Duennwald u.a.: Green tea (-)-epigallocatechin-gallate modulates early events in huntingtin misfolding and reduces toxicity in Huntington's disease models. In: Human molecular genetics. Band 15, Nummer 18, September 2006, S. 2743–2751, ISSN 0964-6906. doi:10.1093/hmg/ddl210. PMID 16893904.
  24. ↑ D. E. Ehrnhoefer, J. Bieschke u.a.: EGCG redirects amyloidogenic polypeptides into unstructured, off-pathway oligomers. In: Nature structural & molecular biology. Band 15, Nummer 6, Juni 2008, S. 558–566, ISSN 1545-9985. doi:10.1038/nsmb.1437. PMID 18511942.
  25. ↑ J. Bieschke, J. Russ u.a.: EGCG remodels mature alpha-synuclein and amyloid-beta fibrils and reduces cellular toxicity. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 107, Nummer 17, April 2010, S. 7710–7715, ISSN 1091-6490. doi:10.1073/pnas.0910723107. PMID 20385841. PMC 2867908 (freier Volltext).
  26. ↑ Substanz EGCG in grünem Tee verhindert tödliche Plaquebildung bei Parkinson und Alzheimer - Erste Ergebnisse im Reagenzglas. Pressemitteilung des Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin vom 30. Mai 2008

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