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Enzym

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Ribbon Diagramm des katalytisch perfekten Enzymes Triose-phosphate Isomerase (TIM).

Ein Enzym (griechisch ένζυμο, énsimo, von εν~, en~ - in~ und ζύμη, zýme - der Sauerteig, die Hefe, veraltet: Ferment (lateinisch)) ist ein Protein, welches eine chemische Reaktion katalysiert. Wie andere Katalysatoren auch, beschleunigen Enzyme chemische Reaktionen, indem sie die Aktivierungsenergie herabsetzen, die überwunden werden muss, damit es zu einer Stoffumsetzung kommt. Der Vorteil von Enzymen, im Vergleich zu den meisten anderen Katalysatoren, ist ihre Stereo-, Regio- und Chemo-Selektivität und Spezifität. Das Substrat bzw. die Substrate (Edukte) wird bzw. werden dabei in das Produkt bzw. die Produkte umgewandelt. Prinzipiell ist diese Umsetzung reversibel, d. h., die Produkte können wieder in ihre Edukte umgewandelt werden. Wie bei der Hinreaktion auch setzt das Enzym bei der Rückreaktion die Aktivierungsenergie um den gleichen Betrag herab. Dies ist beispielsweise bei einer Gleichgewichtsreaktion der Fall. Das Enzym nimmt an der biochemischen Reaktion teil und geht mit den umzusetzenden Stoffen eine vorübergehende Verbindung in Form eines Enzym-Substrat-Komplexes ein, wird aber wie alle Katalysatoren durch die Reaktion nicht selbst verändert und liegt daher nach deren Ende wieder in der Ausgangsform vor. Es sind über 5.000 verschiedene Enzyme bekannt. Zur Namensgebung der verschiedenen Enzyme verwendet man oft den Namen des Substrates und die Endung "-ase". z.B. Lactase ist das Enzym, das die Spaltung des Milchzuckers (Lactose) katalysiert.

Auch Ribonukleinsäuren (RNA) können katalytisch aktiv sein; diese werden als Ribozyme bezeichnet.

Strukturelle Einteilung

Enzyme lassen sich anhand ihres Aufbaus unterscheiden. Während viele Enzyme aus nur einer Proteinkette bestehen (Monomere), bilden andere Enzyme Oligomere aus mehreren Proteinketten. Einige Enzyme lagern sich mit weiteren Enzymen zu sogenannten Multienzymkomplexen zusammen und kooperieren miteinander oder regulieren sich gegenseitig. Umgekehrt gibt es auch einzelne Proteinketten, welche mehrere Enzymaktivitäten enthalten (multifunktionelle Enzyme). Eine weitere mögliche Einteilung berücksichtigt das Vorhandensein von Cofaktoren:

  • Reine Protein-Enzyme bestehen ausschließlich aus Protein, das aktive Zentrum wird nur aus Aminosäureresten und dem Peptidrückrad gebildet. Zu dieser Gruppe gehören beispielsweise das Verdauungsenzym Chymotrypsin und die Triosephophat-Isomerase (TIM).
  • Holoenzyme bestehen aus einem Proteinanteil, dem Apoenzym, sowie aus einem Cofaktor. Beide zusammen sind für die Funktion des Enzyms wichtig. Organische Moleküle als Cofaktoren werden Coenzyme genannt und sind oft Abkömmlinge von Vitaminen. Sind sie kovalent an das Apoenzym gebunden, nennt man sie prosthetische Gruppen. Benötigt ein Enzym Metallionen (z. B. Eisen-, Zink- oder Kupferionen) als Cofaktoren, spricht man von einem Metalloenzym.

Katalytische Wirksamkeit, Spezifität und Enzymkinetik

Für die katalytische Wirksamkeit eines Protein-Enzyms ist das aktive Zentrum verantwortlich, das aus gefalteten Teilen der Polypeptidkette oder reaktiven Nicht-Eiweiß-Anteilen des Enzymmoleküls besteht. Eine spezielle Hohlstruktur im Enzym bewirkt, dass das aktive Zentrum mit einem passenden, strukturell komplementären Substrat in Kontakt treten kann, so wie ein Schlüssel nur in das zugehörige Schloss passt (Schlüssel-Schloss-Prinzip). Das Enzym stabilisiert den Übergangszustand seines Substrates: Im Enzym-Substrat-Komplex bilden sich vorerst schwache Wechselwirkungen aus, vollständige Komplementarität wird aber erst erreicht, wenn das Substrat seinen Übergangszustand erreicht hat. Die Summe aus (ungünstiger) Aktivierungs-Enthalpie und (günstiger) Bindungsenthalpie, die durch die Wechselwirkungen von Enzym und Substrat im Übergangszustand frei wird, ergibt im Endeffekt eine geringere Netto-Aktivierungsenergie.

Ein Enzym katalysiert die Reaktion aus zwei Substraten ein Produkt zu erstellen.

Der Proteingehalt ist verantwortlich für die Substratspezifität und für die Wirkungsspezifität (Reaktionsspezifität) eines Enzyms, das heißt, er entscheidet darüber, welche Stoffe überhaupt umgesetzt werden und welche von den zahlreichen möglichen Reaktionen das Substratmolekül eingeht.

Die Enzymaktivität, einer der Parameter der Enzymkinetik, ist von äußeren Faktoren abhängig. Temperaturerhöhung vermag die Geschwindigkeit einer enzymatischen Reaktion zu steigern, jedoch nur dann, wenn durch die erhöhte Temperatur die Enzymproteine nicht denaturiert werden. Hierbei gilt die RGT-Regel. Diese besagt, dass mit einer Temperaturerhöhung um zehn Grad eine Verdopplung der Umsatzgeschwindigkeit eines Enzyms eintritt. Neben pH-Wert-Änderungen hat auch das umgebende Milieu, zum Beispiel die Ionenkonzentration, einen Einfluss auf die Enzymaktivität.

Nomenklatur nach IUPAC und IUBMB

Die IUPAC und International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB [1]) haben zusammen eine Nomenklatur der Enzyme erarbeitet, die diese heterogene und zahlreiche Vertreter enthaltende Gruppe der Moleküle klassifiziert. Hierzu erarbeitete die IUPAC Prinzipien der Nomenklatur:

  • Enzymnamen enden auf -ase, wenn es sich nicht um mehrere Enzyme in einem System handelt. (Beispiel: Hydrolase.)
  • Der Enzymname soll erklärend sein, also die Reaktion, die das Enzym katalysiert, beschreiben (Beispiel: Cholinesterase: ein Enzym, das die Estergruppe im Cholin-Molekül hydrolysiert'.)
  • Der Enzymname soll seine Klassifikation (siehe oben) enthalten. (Beispiel: Cholinesterase.)

Außerdem wurde ein Codesystem (siehe EC-Nummern) entwickelt, in dem die Enzyme unter einem Zahlencode aus vier Ziffern zu finden sind. Die erste Ziffer bezeichnet die Enzymklasse. Listen aller erfassten Enzyme gewährleisten ein schnelleres Auffinden des angegebenen Enzymcodes. Allerdings lassen die Codes nicht auf die Reaktion, die das Enzym katalysiert, zurückschließen. Dies ist mit dem Namen, wenn er nach obigen Regeln entwickelt wurde, möglich. Probleme der Nomenklatur ergeben sich etwa bei Enzymen, die mehrere Reaktionen katalysieren. Für sie existieren deshalb manchmal mehrere Namen. Einige Enzyme tragen Trivialnamen, die nicht erkennen lassen, dass es sich bei der genannten Substanz um Enzyme handelt. Da diese Namen aber traditionell eine breite Verwendung fanden, wurden sie teilweise beibehalten. (Beispiele: die Verdauungsenzyme Trypsin und Pepsin des Menschen.)

Weitere Informationen zur Nomenklatur von Enzymen: [2]

Klassifikation nach IUPAC und IUBMB

Es werden nach ihrer Funktion sechs Klassen von Enzymen unterschieden:

  1. Oxidoreduktasen, die Redoxreaktionen katalysieren.
  2. Transferasen, die funktionelle Gruppen von einem Substrat auf ein anderes übertragen. Beispiel: Pyruvatkinase.
  3. Hydrolasen, die Bindungen unter Einsatz von Wasser spalten.
  4. Synthasen, auch Lyasen genannt, die die Synthese komplexerer Produkte aus einfachen Substraten katalysieren, allerdings ohne Spaltung von ATP. Beispiel: Fumarase.
  5. Isomerasen, die die Umwandlung von chemischen Isomeren beschleunigen. Beispiel: Epimerase, Glucoseisomerase.
  6. Synthetasen oder Ligasen, die die Bildung von Substanzen katalysieren, die chemisch komplexer sind als die benutzten Substrate, allerdings im Unterschied zu den Synthasen nur unter Energieverbrauch, das heißt durch ATP-Spaltung, enzymatisch wirksam sind.

Auch wenn ein Enzym von seiner Funktion her zu mehreren Klassen gehören könnte, wird es in der Regel nur einer dieser Klassen zugeordnet.

Vorkommen und Verwendung von Enzymen

In unserem Körper wirken Hunderte von verschiedenen Enzymen. Viele Enzyme befinden sich im Cytoplasma der Zellen. Zahlreiche von ihnen sitzen in den Biomembranen, die dieses Cytoplasma durchziehen. Andere können auch außerhalb der Zellen in Körperhohlräumen wirken, so wie die Verdauungsenzyme im Darmtrakt. Fehlt ein Enzym oder ist es etwa durch Vitaminmangel nicht aktiv, kann es zu schweren Stoffwechselstörungen kommen. Enzyme werden aber auch von der Industrie benötigt. Waschmitteln fügt man Lipasen (fettspaltende Enzyme), Proteasen (eiweißspaltende Enzyme) und Amylasen (stärkespaltende Enzyme) zur Erhöhung der Reinigungsleistung hinzu, weil diese Enzyme die entsprechenden Flecken zersetzen. Enzyme werden auch zur Herstellung einiger Medikamente und Insektenschutzmittel verwendet. Bei der Käseherstellung wirkt das Labferment mit, ein Enzym, das aus Kälbermägen gewonnen wurde. Viele Enzyme können heute mit Hilfe von gentechnisch veränderten Mikroorganismen hergestellt werden.

In der Medizin spielen Enzyme eine wichtige Rolle. Viele Arzneimittel hemmen Enzyme oder verstärken ihre Wirkung, um eine Krankheit zu heilen. Prominentester Vertreter solcher Arzneistoffe ist wohl die Acetylsalicylsäure, die das Enzym Cyclooxigenase hemmt und somit unter anderem schmerzlindernd wirkt. Die Diagnostik verwendet Enzyme, um Krankheiten zu entdecken. In den Teststreifen für Diabetiker befindet sich zum Beispiel ein Enzymsystem, das unter Einwirkung von Blutzucker einen Stoff produziert, dessen Gehalt gemessen werden kann. So wird indirekt der Blutzuckerspiegel gemessen.

Viele Vergiftungen sind auf die Hemmung von Enzymen zurück zu führen. Die meisten Schwermetalle wirken giftig durch ihre hemmende Wirkung auf Enzyme. Auch das wohl bekannteste Gift Cyankali wirkt hemmend auf ein Enzymsystem.

Immobilisierung von Enzymen in der Biotechnologie

Ein immobilisiertes Enzym ist ein Enzym, das in besonderer Weise chemisch gebunden vorliegt, durch Adsorption an einem Trägermaterial haftet oder in Membranen oder Mikrokapseln eingeschlossen ist. Letztere sind für das Enzym undurchlässig, aber erlauben trotzdem einen stetigen Austausch von Substrat und Produkt. (Vorteile: garantiert längere Halbwertszeit der Enzymaktivität, einfache Abtrennung des Reaktionsprodukts, kontinuierliche Arbeitsweise. Nachteile: erhöhte Herstellungskosten, Aktivitätsverlust, Massentransfer limitiert.)

Man unterscheidet grob zwischen drei verschiedenen Immobilisierungstechniken:

  • Adsorption: Bei dieser Technik adsorbieren die Enzyme am Trägermaterial mit großen Oberflächen (zum Beispiel Silicagele oder modifizierte Dextrane) oder werden über ionische Kräfte zwischen der Oberfläche und geladenen Gruppen des Enzyms gebunden.
  • Kovalente Bindung: Bei dieser Technik findet eine echte Bindung zwischen der Trägeroberfläche und dem Enzym statt. Meistens wird ein aktivierter Träger verwendet, der mit funktionellen Gruppen der Aminosäuren reagiert.
  • Immobiliserung durch Einschluss: Hier werden durch gezielte Polymerisation die Enzyme in eine kugel- oder schlauchförmige Matrix, in Mikrokapseln oder Membranen eingeschlossen.

Enzymhemmung

Als Enzymhemmung (Inhibition) bezeichnet man die Herabsetzung der katalytischen Aktivität eines Enzyms durch einen spezifischen Hemmstoff (Inhibitor). Es gibt verschiedene Typen der Enzymhemmung, die sich in ihrem Wirkmechanismus unterscheiden.

Irreversible Hemmung

Einige Arzneimittel und Gifte hemmen ein Enzym dauerhaft und unumkehrbar, man spricht auch von irreversibler Hemmung. Die Bindung des Inhibitors kann kovalenter Natur sein oder eine sehr starke nicht-kovalente Bindung. Bei den sogenannten Selbstmord-Inhibitoren handelt es sich um Substanzen, welche zunächst vom Enzym als Substrat erkannt und in das aktive Zentrum aufgenommen werden. Dort gehen sie jedoch eine feste kovalente Bindung mit Aminosäureresten des aktiven Zentrums ein, wodurch dieses dauerhaft blockiert wird. Bildlich gesprochen hat das Enzym durch die Aufnahme des Inhibitors Selbstmord begangen. Ein bekannter Selbstmord-Inhibitor ist das Antibiotikum Penicillin, welches ein Enzym der baktieriellen Zellwandsynthese irreversibel ausschalten kann.

Reversible Hemmung

Die sogenannte reversible Enzymhemmung ist grundsätzlich umkehrbar und spielt bei der Feinregulation des Stoffwechsels in lebenden Organismen eine entscheidende Rolle. Man teilt die reversible Hemmung in weitere spezielle Untertypen ein:

Das Substrat konkurriert mit dem Hemmstoff um die Bindung an das aktive Zentrum des Enzyms. Beide können nicht gleichzeitig an das Enzym binden. Der Inhibitor ist im Gegensatz zum Substrat aber nicht enzymatisch umsetzbar und stoppt dadurch die Enzymarbeit. Zunehmende Konzentrationen des Inhibitors führen zu einer zunehmenden Verdrängung des Substrats und damit zu einer Verminderung der Enzymaktivität. Eine Erhöhung der Substratkonzentration dreht diesen Vorgang um und ermöglicht eine vermehrte Substratumsetzung.
  • Unkompetitive Hemmung
Der Hemmstoff kann ausschließlich an den Enzym-Substratkomplex binden, nicht an das freie Enzym. Bindung des Hemmstoffes verhindert die katalytische Umsetzung des Substrates zum Produkt.
  • Nicht-kompetitive Hemmung
Der Hemmstoff bindet sowohl an das freie Enzym als auch an den Enzym/Substrat-Komplex. Der Enzym/Substrat/Inhibitor-Komplex ist katalytisch inaktiv.


Eine andere Einteilung betrachtet die Bindungsstelle des Inhibitors:

  • Isosterische Hemmung
Der Hemmstoff bindet an das aktive Zentrum des Enzyms.
  • Allosterische Hemmung
Während der allosterischen Hemmung bindet der Hemmstoff an eine zweite Bindungsstelle im Enzym, die vom aktiven Zentrum verschieden ist, ein allosterisches Zentrum. Die Bindung des Hemmstoffes an das allosterische Zentrum bewirkt eine Strukturänderung im aktiven Zentrum, woraus eine Herabsetzung der katalytischen Aktivität resultiert. Die allosterische Hemmung ist ein bedeutender Mechanismus der Stoffwechselregulation. Bei der als Endprodukt-Hemmung (Feedback-Hemmung) bekannten Regulation wirkt das Endprodukt eines Stoffwechselweges als allosterischer Inhibitor für das erste Enzym desselben Weges.

Regulation der Enzymaktivität im Organismus

Im einfachsten Fall wird die Enzymaktivität durch die Konzentration von Substrat und Produkt (welches als kompetitiver Hemmstoff wirkt) bestimmt.

In vielen Fällen ist jedoch eine zusätzliche Kontrolle erforderlich. Dies kann erfolgen durch die kovalente Bindung von kleinen Molekülen an das Enzym, etwa bei Phosphatgruppen. Dies führt durch Konformationsänderung zur Aktivierung oder Inaktivierung des Enzyms.

Bei der allosterischen Regulation bestehen die Enzyme aus mehreren Untereinheiten (entweder aus gleichen oder auch aus verschiedenen Proteinmolekülen). Die Bindung von Substrat- oder Hemmstoff-Molekülen an eine Untereinheit führt zu Konformationsänderungen im gesamten Enzym, welche die Affinität der übrigen Bindungsstellen für das Substrat verändern.

Bei allosterischen Enzymen wird die Umsatzgeschwindigkeit als Funktion der Substratkonzentration nicht durch eine Hyperbel (Michaelis-Menten-Beziehung), sondern durch eine sigmoide (S-förmige) Kurve beschrieben (Hill-Gleichung). Allosterische Effekte ändern die Steigung dieser Kurve. Dabei kann die Änderung durch Bindung des Substrates (homotroper Effekt) oder durch andere Moleküle (heterotroper Effekt) erfolgen.

Eine Feedback-Hemmung entsteht, wenn das Produkt einer Reaktionskette auf das Enzym am Anfang dieser Kette hemmend wirkt. Dadurch entsteht automatisch ein Regelkreis.

In den Frühzeiten der chemisch-biologischen Evolution waren einfach gebaute RNA-Moleküle, die den heutigen Polymerasen ähnelten, offenbar die einzigen Biokatalysatoren. Siehe auch: Pepzym, Zymologie

Literatur

  • Enzymkinetik und Enzymhemmung:
    • Hans Bisswanger: Enzymkinetik. 3. Auflage. WILEY-VCH Verlag, Weinheim 2000, ISBN 3-527-30096-1

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