Der Kardinalstaatssekretär, amtlich Staatssekretär Seiner Heiligkeit, steht dem Staatssekretariat des Vatikans vor, welches das wichtigste Dikasterium der römischen Kurie ist und darum grundsätzlich auch von einem Kardinal geleitet wird, weshalb sich auch die Bezeichnung Kardinalstaatssekretär im Deutschen durchgesetzt hat. Falls das Amt des Kardinalstaatssekretär vakant ist, so kann vorübergehend ein Pro-Staatssekretär (der kein Kardinal ist) vom Papst ernannt werden.
Der Kardinalstaatssekretär ist maßgeblich für die politischen und diplomatischen Aktivitäten des Heiligen Stuhls verantwortlich. Da die Vatikanstadt vom Heiligen Stuhl verwaltet wird, wird der Kardinalstaatssekretär informell oftmals auch als Ministerpräsident, Nummer zwei[1] oder Regierungschef des Vatikans bezeichnet.
Die Funktionsperiode endet entweder durch die Abberufung durch den Papst, die Annahme des Rücktritts oder automatisch mit dem Eintritt einer Sedisvakanz. Nach deren Ende steht es dem neugewählten Papst frei, den ehemaligen Kardinalstaatssekretär in seinem Amt neuerlich zu bestätigen. Nur in bislang drei Fällen (1655, 1667 und 1939) wurde ein Kardinalstaatssekretär zum Papst gewählt.
Derzeitiger Amtsinhaber ist Tarcisio Kardinal Bertone, der das Amt am 15. September 2006 von seinen Vorgänger Angelo Kardinal Sodano übernahm.
Liste der Kardinalstaatssekretäre
- Silvio Valenti (bis 1605)
- Scipione Caffarelli-Borghese als Kardinalnepot (1601–1621)
- Ludovico Ludovisi als Kardinalnepot (1621–1623)
- Lorenzo Magalotti erster Staatssekretär neben einem Kardinalnepoten (1624–1628)
- Giovanni Giacomo Panciroli (1644–1651)
- Fabio Chigi, der spätere Papst Alexander VII. (1651–1655)
- Giulio Rospigliosi, der spätere Papst Clemenx IX. (1655–1667)
- Decio Azzolino der Jüngere (1667–1669)
- Federico Borromeo der Jüngere (1670–1673)
- Francesco Nerli (1673–1676)
- Alderano Cibo (1676–1689)
- Giambattista Rubini (1689–1691)
- Fabrizio Spada (1691–1700)
- Fabrizio Paolucci (1700–1721)
- Giorgio Spinola (1721–1724)
- Fabrizio Paolucci (1724–1726)
- Niccola Maria Lercari (1726–1730)
- Antonio Banchieri (1730–1733)
- Giuseppe Firrao (1733–1740)
- Silvio Valenti Gonzaga (1740–1756)
- Alberico Archinto (1756–1758)
- Ludovico Maria Torriggiani (1758–1769)
- Lazzaro Opizio Pallavicini (1769–1785)
- Ignazio Gaetano Boncompagni-Ludovisi (1785–1789)
- Francesco Saverio de Zelada (1789–1796)
- Ignazio Busca (1796–1797)
- Giuseppe Doria Pamphili (1797–1799)
- Ercole Consalvi, Pro-Staatssekretär (1800); Kardinalstaatssekretär (1800–1806)
- Filippo Casoni (1806–1808)
- Giulio Gabrielli (1808–1814)
- Giuseppe Doria Pamphilj, Prosekretär (1808)
- Bartolomeo Pacca, Pro-Staatssekretär (1808–1814)
- Ercole Consalvi (1814–1823)
- Giulio Maria della Somaglia (1823–1828)
- Tommaso Bernetti (1828–1829)
- Giuseppe Albani (1829–1830)
- Tommaso Bernetti, Pro-Staatssekretär (1831); Kardinalstaatssekretär (1831–1836)
- Luigi Lambruschini (1836–1846)
- Pasquale Gizzi (1846–1847)
- Gabriele Ferretti (1847–1848)
- Giovanni Soglia Ceroni (1848–1856)
- Giuseppe Bofondi (1848)
- Giacomo Antonelli (1848)
- Anton Francesco Orioli (1848) (ad interim)
- Giovanni Scaglia (1848)
- Giacomo Antonelli (1848–1876)
- Giovanni Simeoni (1876–1878)
- Alessandro Franchi (1878)
- Lorenzo Nina (1878–1880)
- Lodovico Jacobini (1880–1887)
- Mariano Rampolla del Tindaro (1887–1903)
- Rafael Merry del Val y Zulueta (1903–1914)
- Domenico Ferrata (1914)
- Pietro Gasparri (1914–1930)
- Eugenio Pacelli (Pius XII.) (1930–1939)
- Luigi Maglione (1939–1944)
- Amt nicht besetzt (1944–1952), Pius XII. übernahm selbst die Agenden
- Domenico Tardini Pro-Staatssekretär für außerordentliche kirchliche Angelegenheiten (1952–1958)
- Giovanni Battista Montini (Paul VI.) Pro-Staatssekretär für ordentliche Angelegenheiten (1952–1954)
- Domenico Tardini (1958–1961)
- Amleto Giovanni Cicognani (1961–1969)
- Jean-Marie Villot (2. Mai 1969–9. März 1979)
- Agostino Casaroli (1. Juli 1979–1. Dezember 1990) (Pro-Staatssekretär von 28. April bis 30. Juni 1979)
- Angelo Sodano (29. Juni 1991–15. September 2006) (Pro-Staatssekretär von 1. Dezember 1990–28. Juni 1991)
- Tarcisio Bertone (seit 15. September 2006) (zugleich Kardinalkämmerer)