Strukturformel von Chlorpromazin
Chlorpromazin (3-(2-Chlor-4a,10a-dihydro-10H-phenothiazin-10-yl)-N,N-dimethylpropan-1-amin) ist ein Phenothiazin-Derivat und und zählt zu der Gruppe atypischen Neuroleptika. Es ist ein mittelstark potentes Neuroleptikum.
Geschichte
Chlorpromazin wurde 1950 von dem Chemiker Paul Charpentier bei der Firma Rhône-Poulenc auf der Suche nach einem neuen Antihistaminikum synthetitisiert. Es zeigte sich, dass Chlorpromazin neben einem antihistaminischen Effekt eine stark sedierende Wirkung hat. Die beiden französischen Psychiater Jean Delay und Pierre Deniker setzten daraufhin erfolgreich Chlorpromazin bei der Behandlung von Schizophrenien ein, wobei sich neben dem sedierenden Effekt eine starke antipsychotische Wirkung zeigte.
Henri Marie Laborit war zur gleichen Zeit auf der Suche nach einem Medikament, dass die Angst von Patienten vor der Operation lindern konnte. Er beschrieb die Wirkung später als "künstlich Winterschlaf". Die Patienten seien bei Bewusstsein, aber sehr schläfrig und desinteressiert. Nur wenig später erkannte er die antipsychotische Wirkung.
1953 wurde das Chlorpromazin als Largactil® in Europa vermarktet, 1955 kam es als Thorazin® in den USA auf den Markt.
Pharmakologie
Das Wirkungsspektrum ist auf infolge der Blockade vieler Neurotransmitter-Rezeptoren sehr breit. Es wirkt antipsychotisch, sedierend, antiemetisch, lokalanästhetisch ganglienblockierend, anticholinerg, antiadrenerg und antihistaminisch. Die mittlere Tagesdosis beträgt 75 bis 150 mg, in Ausnahmefällen bis 500 mg. Die absolute Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe beträgt 30 %, die Halbwertszeit (HWZ) beträgt 30 Stunden. Mehr als 75 Metabolite sind bekannt, ein aktiver Metabolit ist 7-Hydroxy-Chlorpromazin, das eine HWZ von 25 Stunden hat.
Chlorpromazin bewirkt eine reversible Blockade des D2-Subtyps der Dopamin-Rezeptoren.
Bei Vergiftungen mit Amanita muscaria (Fliegenpilz) ist u.a. eine intramuskuläre Gabe von 0,2 g Chlorpromazin angezeigt.
Unerwünschte Wirkungen
Die Wärmeregulation wird durch Beeinflussung des Wärmezentrums gestört, wodurch bei kalten Temperaturen eine Hypothermie, bei heißen Temperaturen eine Hyperthermie ausgelöst werden kann. Des Weitern kann es nach Gabe von Chlorpromazin zu allergischen Hautreaktionen und Leberfunktzionsstörungen kommen. Selten beobachtet wird eine cholestatische Hepatose, die zum Tode führen kann.
Ferner werden Photosensibilität, Thrombosen, Menstruations- und Potenzstörungen sowie Leukopenien, sehr selten Agranulozytose beschrieben.
Biotransformation
Phenothiazine können eine große Zahl an Metaboliten bilden. Das Ringsystem wird hydroxyliert, die Seitenkette mit zunächst hydroxyliert, dann konjugiert mit Glucuronsäure. Das tertiäre Amin wird N-desalkyliert und das Schwefel-Atom zum Sulfoxid oxidiert.
Synthese
Ausgehend vom 3-Chlordiphenylamin wird durch Erhitzen mit Schwefel 2-Chlorphenothiazin erhalten. 3-Dimethylaminopropylchlorid alkyliert das Phenothiazin-Derivat im Basischen zu Chlorpromazin. Datei:Synthese Chlorpromazin.gif
Analytik
Durch Oxidation entsteht aus Chlorpromazin eine farbige Verbindung. Die Gehaltsbestimmung kann gegen Perchlorsäure in Eisessig erfolgen. Als Endpunkterkennung bietet sich eine potentiometrische Messung ebenso wie Kristallviolett als Indikator an.