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Benutzer:Crazy-Chemist/Arzneistoff2

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Strukturformel
Allgemeines
Freiname Fesoterodin
Andere Namen
  • 2-[(R)-Isobuttersäure-3- (diisopropylamino)-1-phenylpropyl]-4- (hydroxymethyl)phenylester IUPAC
  • Fesoterodinum Latein
  • SPM-907
  • Fesoterodinfumarat
Summenformel C26H37NO3
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
  • 286930-02-7
  • 286930-03-8 Fesoterodinfumarat
PubChem 6918558
Arzneistoffangaben
ATC-Code

G04BD11

Eigenschaften
Molare Masse 411,58 g·mol−1
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
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H- und P-Sätze H: {{{H}}}
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Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Fesoterodin (Handelsname Toviaz® ; Hersteller Pfizer Limited) ist ein spezifischer und kompetitiver Antagonist an Muskarinrezeptoren und wird bei Patienten mit dem Syndrom der überaktiven Blase eingesetzt. Zu diesem Symptomenkomplex gehören eine erhöhte Harnfrequenz, erhöhter Harndrang und Dranginkontinenz.[2] Das Pharmaunternehmen Schwarz Pharma AG reichte am 9. März 2006 bei der Europäischen Arzneimittelagentur den Antrag mit den Common Technical Documents für die Arzneimittelzulassung von Fesoterodin ein. Am 20. April 2007 erteilte die Europäische Kommission eine Genehmigung für das Inverkehrbringen von TOVIAZ® in der gesamten Europäischen Union. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen ist Pfizer Limited.[3]

Klinische Angaben

Blasenfunktion und Störungen der Blasenentleerung

Unter physiologischen Bedingungen besitzt die Harnblase zwei zentrale Funktionen im Rahmen der Ausscheidung harnpflichtiger Substanzen: als Speicherorgan für den Harn und für die willkürliche Blasenentleerung. Beschwerden bei der Speicherung und Blasenentleerung werden heute unter der Bezeichnung Lower Urinary Tract Symptoms L.U.T.S. zusammengefasst.

→ Hauptartikel: Harnblase, Blasenentleerung

Harninkontinenz

Dem Krankheitsbild der Harninkontinenz können unterschiedliche anatomische oder neurologische Störungen zugrunde liegen, deren charakteristische Symptome auf die möglicherweise vorliegende Inkontinenzform schliessen lassen. Bei Frauen werden vor allem die Stressinkontinenz sowie die Dranginkontinenz und/oder eine Mischform dieser beiden beobachtet. Mehrheitlich bei Männern verbreitet sind die Dranginkontinenz sowie die obstruktionsbedingte Überlaufinkontinenz.

→ Hauptartikel: Harninkontinenz

Syndrom der überaktiven Blase

Die überaktive Blase (overactive bladder, OAB) äußert sich durch mehrere Symptome, von denen jedes zu erheblichen Einschränkungen der Lebensqualität führen kann. Der imperative Harndrang: Die Betroffenen haben das Gefühl, überfallartig zur Toilette zu müssen, verbunden mit der Angst, es nicht rechtzeitig zu schaffen. Die Dranginkontinenz: unfreiwilliger, schwallartiger Urinverlust, ausgelöst durch eine Überaktivität der Blasenmuskulatur, bei der sich der Muskel unfreiwillig zusammenzieht. Erhöhte Miktionsfrequenz: Bereits mehr als 8 Toilettengänge in 24 Stunden bewerten Ärzte als Blasenüberaktivität. Hinzu kann ein- oder mehrmaliges nächtliches Erwachen hinzukommen, um zur Toilette zu gehen.[4]

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Das Medikament wird zur symptomatischen Therapie bei Patienten mit einer erhöhten Harnfrequenz (häufiges Harnlassen), imperativem, erhöhten Harndrang (plötzlicher Drang, Harn zu lassen), Dranginkontinenz (plötzlicher Kontrollverlust über das Harnlassen), wie sie beim Syndrom der überaktiven Blase vorkommen können.[5]


Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Bei einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, oder einen der pharmazeutischen Hilfsstoffe. (→siehe hier)

  • Harnretention
  • Magenretention (wenn der Magen sich nicht richtig entleert)
  • Nicht ausreichend behandeltes oder unbehandeltes Engwinkelglaukom (erhöhter Augendruck auch bei entsprechender Behandlung),
  • Myasthenia gravis (eine Nervenerkrankung, die zu Muskelschwäche führt)
  • Schwere Colitis ulcerosa (schwere Entzündung des Dickdarms, die zu Geschwürbildung und Blutungen führt)
  • Toxisches Megakolon (eine sehr schwerwiegende Colitis-Komplikation)
  • Aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wird das Arzneimittel zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.[5]

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

  • Schwangerschaft: Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Fesoterodin während der Embryogenese und Fetalentwicklung beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität mit Fesoterodin zeigen eine geringe Embryotoxizität. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher wird die Anwendung von TOVIAZ® während der Schwangerschaft nicht empfohlen.[5]
  • Stillzeit; Es ist nicht bekannt, ob Fesoterodin beim Menschen in die Muttermilch übergeht; daher wird nicht empfohlen, während der Behandlung mit TOVIAZ zu stillen.[5]

Besondere Patientengruppen (Diabetiker, Nierenkranke, Leberkranke)

Schwere Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C). Gleichzeitige Anwendung von starken CYP 3A4-Hemmern bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

In Placebokontrollierten klinischen Studien an insgesamt 2.859 Patienten mit dem Syndrom der überaktiven Blase, von denen 780 Placebo erhielten, wurde die Unbedenklichkeit von Fesoterodin untersucht. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Fesoterodin kann die Behandlung leichte bis mittelschwere antimuskarinische Effekte verursachen. Mundtrockenheit, die einzige sehr häufige Nebenwirkung, trat mit einer Häufigkeit von 28,8 % in der Fesoterodin-Gruppe im Vergleich zu 8,5 % in der Placebogruppe auf. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen trat im ersten Behandlungsmonat auf, mit Ausnahme von Fällen von Harnverhalt oder einem Restharnvolumen nach Blasenentleerung von mehr als 200 ml, die auch nach längerer Behandlungsdauer auftreten konnten, und zwar bei Männern häufiger als bei Frauen.

Pharmakologische Eigenschaften

Im Gegensatz zu anderen innovativen Präparaten dieser Wirkstoffklasse unterliegt Fesoterodin nicht dem Metabolismus durch das Cytochrom P450-System der Leber. Daraus können sich mehrere Vorteile ergeben, sowohl bei der therapeutischen Wirksamkeit als auch bei der Verträglichkeit.

Fesoterodin ist strukturverwandt mit dem derzeitigen „Goldstandard“ der medikamentösen Behandlung der überaktiven Blase, Tolterodin Detrusitol®. Beide Substanzen werden im Körper in den aktiven Metaboliten 5-HMT umgewandelt. Im Gegensatz zu Tolterodin wird Fesoterodin jedoch ohne die Beteiligung von Leberenzymen (CYP2D6) zu 100 % verändert. Dieser Unterschied in der Pharmakokinetik sorgt z. B. dafür, dass Fesoterodin sogar bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion oder auch bei älteren Patienten mit Begleitmedikation, die den Leberstoffwechsel hemmen können, eingesetzt werden kann. Des Weiteren gibt die vollständige Umwandlung ohne Beteiligung des Cytochrom-P450- Systems dem Arzt zusätzliche Therapiesicherheit, da kein Einfluss unterschiedlicher Stochwechseltypen auf die Aktivierung zu erwarten ist.[6]

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik)

Resorption: Nach oraler Anwendung konnte Fesoterodin aufgrund der schnellen und umfangreichen Hydrolyse durch unspezifische Plasmaesterasen nicht im Plasma nachgewiesen werden. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten beträgt 52 %. Nach oraler Einzel- oder Mehrfachgabe von Fesoterodin in Dosierungen von 4 mg bis 28 mg verhalten sich die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten dosisproportional. Plasmaspitzenkonzentrationen   werden nach etwa 5 Stunden erreicht. Therapeutische Plasmaspiegel stellen sich bereits nach der ersten Anwendung von Fesoterodin ein. Nach Mehrfachgabe kommt es zu keiner Kumulation. Verteilung: Die Plasmaproteinbindung des aktiven Metaboliten ist gering, wobei ungefähr 50 % an Albumin und Alpha-1-Säure-Glykoprotein gebunden werden. Nach intravenöser Infusion des aktiven Metaboliten beträgt das mittlere Verteilungsvolumen im „Steady-State“ 169 Liter. Metabolismus: Nach oraler Anwendung wird Fesoterodin rasch und umfassend zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert. Der aktive Metabolit unterliegt in der Leber, unter Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4, einer weiteren Verstoffwechslung zu seinen Carboxy-, Carboxy-N-Desisopropyl- und N-Desisopropyl-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten trägt signifikant zur antimuskarinischen Wirkung von Fesoterodin bei. Die mittlere   und die AUC des aktiven Metaboliten sind bei langsamen Metabolisierern im Vergleich zu schnellen Metabolisierern von CYP2D6 um das bis zu 1,7- bzw. 2fache erhöht. Elimination: Die Verstoffwechslung in der Leber und die renale Ausscheidung tragen signifikant zur Elimination des aktiven Metaboliten bei. Nach oraler Anwendung von Fesoterodin wurden ungefähr 70 % der angewendeten Dosis in Form des aktiven Metaboliten (16 %), Carboxy-Metaboliten (34 %), Carboxy-N-Desisopropyl-Metaboliten (18 %) bzw. N-Desisopropyl-Metaboliten (1 %) im Urin wiedergefunden; ein geringerer Anteil (7 %) fand sich in den Fäzes. Nach oraler Anwendung liegt die terminale Halbwertszeit t1/2 des aktiven Metaboliten bei ca. 7 Stunden und ist abhängig von der Resorptionsrate.


Sonstige Informationen

Chemische und pharmazeutische Informationen

Verwendet wird das Salz der Fumarsäure mit dem internationalen Freinamen INN Fesoterodinfumarat. Es ist das (R)-Enantiomer eines Derivates von 3,3-diphenylpropylamine mit der chemischen Bezeichnung nach IUPAC Isobutyric acid 2-((R)-3-diisopropylammonium-1-phenylpropyl)-4- (hydroxymethyl)phenyl ester hydrogen fumarate. Die Substanz hat eine molare Masse von 527,65 g·mol−1, und die Summenformel C30H41NO7 mit der CAS-Nummer 286930-03-8 9849808

Fesoterodinfumarat ist ein weißes bis fast weißes, kristallines und nicht hygroskopisches Pulver. It is freely soluble in aqueous solvents, soluble in some polar protic organic solvents (such as Ethanol, Methanol, Eisessig, 2-Propanol, Propylenglykol) and polar non protic solvents (such as Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril), slightly soluble in Toluol and it is praktisch unlöslich in Heptan.

Qualitative und quantitative Zusammensetzung sowie Identifikation
  • TOVIAZ® 4 mg Retardtabletten enthalten 4 mg Fesoterodinfumarat, entsprechend 3,1 mg Fesoterodin, sie sind hellblau, oval, bikonvex und tragen auf einer Seite die Prägung „FS“.
  • TOVIAZ® 8 mg Retardtabletten enthalten 8 mg Fesoterodinfumarat, entsprechend 6,2 mg Fesoterodin, sie sind blau, oval, bikonvex und tragen auf einer Seite die Prägung „FT“.[5]
Pharmazeutische Hilfsstoffe

Pharmazeutische Hilfsstoffe: Lactose, Xylitol, Hydroxypropylmethylcellulose, Mikrokristalline Cellulose, Glyceroldibehenat, Talkum, Titandioxid, Polyvinylalkohol, Macrogol 3350, Phospholipide (Sojabohne), Indigokarmin[5]

Geschichtliches

Schwarz Pharma AG, Monheim am Rhein und Pfizer Inc. New York, NY/USA haben im April 2006 eine exklusive, weltweite Lizenzvereinbarung über den neuen Wirkstoff Fesoterodin getroffen. Dieser Vertrag stand unter dem Vorbehalt der Zustimmung der US-Kartellbehörden, die nunmehr vorliegt. Im Rahmen der nun wirksam gewordenen Vereinbarung gewährt Schwarz Pharma Pfizer weltweite, exklusive Lizenzrechte an Fesoterodin. Im Gegenzug erhält Schwarz Pharma neben der jetzt fälligen Zahlung in Höhe von 100 Mio. US$ weitere Meilensteinzahlungen von bis zu 110 Mio. US$, unter anderem bei Zulassung des Wirkstoffs in USA und Europa. Sobald Fesoterodin in den Markt eingeführt ist, erhält Schwarz Pharma Lizenzzahlungen auf den Umsatz von Fesoterodin und Pfizer's Anti-Muscarinikum Tolterodin Detrol®. Die Parteien haben im gleichen Zuge ihre gegenwärtigen und potentiellen Rechtsstreitigkeiten zu Fesoterodin beigelegt.[7]

Studien

Literatur

  • Berdel V. et al. [Hrsg.] ; Diehl Classen: Innere Medizin mit StudentConsult-Zugang. Urban & Fischer in Elsevier, München 2006, ISBN 978-3-437-44405-0

Einzelnachweise

  1. ↑ In Bezug auf ihre Gefährlichkeit wurde die Substanz von der EU noch nicht eingestuft, eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  2. ↑ Reviewed by Kim Killinger et al.:A New Drug Coming for Treating Overactive Bladder Rev Urol. 2008;10(3):243-244 Volltext (PDF) PMID 18836564
  3. ↑ Steps taken for the assessment of the product
  4. ↑ Elizabeth Rickenbacher et al.:Impact of overactive bladder on the brain: Central sequelae of a visceral pathology Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jul 29;105(30):10589-94. Epub 2008 Jul 21 Volltext (PDF) PMID 18645186
  5. ↑ a b c d e f TOVIAZ®: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Stand: April 2007 auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur(EMEA)
  6. ↑ Ney P et al.:Pharmacological characterization of a novel investigational antimuscarinic drug, fesoterodine, in vitro and in vivo. BJU Int. 2008 Apr;101(8):1036-42. Epub 2008 Feb 15 PMID 18279452
  7. ↑ SCHWARZ PHARMA und Pfizer schließen Vertrag über Fesoterodin-Rechte - Ende des Rechtsstreits Chemiereport
  8. ↑ Chancellor MB.:New frontiers in the treatment of overactive bladder and incontinence Rev Urol. 2002;4 Suppl 4:S50-6.Volltext (PDF) PMID 16986022
  9. ↑ Sussman DO.:Overactive bladder: treatment options in primary care medicine. J Am Osteopath Assoc. 2007 Sep;107(9):379-85 Volltext (PDF) PMID 17908830
  10. ↑ Sharath S. Hegde:Muscarinic receptors in the bladder: from basic research to therapeutics Br J Pharmacol. 2006 Feb;147 Suppl 2:S80-7 Volltext (HTML)Volltext (PDF) PMID 16465186
  11. ↑ Hegde SS et al.:Functional role of M2 and M3 muscarinic receptors in the urinary bladder of rats in vitro and in vivo. Br J Pharmacol. 1997 Apr;120(8):1409-18. Volltext (PDF) PMID 9113359
  12. ↑ Abrams P et al.:Muscarinic receptors: their distribution and function in body systems, and the implications for treating overactive bladder. Br J Pharmacol. 2006 Jul;148(5):565-78. Epub 2006 Jun 5 Volltext (PDF) PMID 16751797
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