| Klassifikation nach ICD-10 | |
|---|---|
| C79.3 | Sekundäre bösartige Neubildung des Gehirns und der Hirnhäute |
| ICD-10 online (WHO-Version 2019) | |
Als Hirnmetastase wird die Absiedlung von Krebszellen (Metastasierung) eines primär außerhalb des Gehirns gelegenen bösartigen Tumors in das Hirngewebe bezeichnet. Die wichtigsten Ausgangstumoren sind Lungenkrebs, Brustkrebs, das Nierenzellkarzinom und das bösartige Melanom.[1]
Hirnmetastasen sind die häufigsten bösartigen Tumoren des Gehirns und können sich unter anderem durch Kopfschmerzen, neurologische Ausfallerscheinungen, epileptische Krampfanfälle und Wesensänderungen bemerkbar machen. Die Behandlung und Heilungsaussicht ist von vielen Faktoren wie Art, Anzahl und Lage der Tochtergeschwülste abhängig. Beim Vorliegen von Hirnmetastasen bestimmen meist diese die Gesamtprognose der Erkrankung.
Systematik
Findet sich lediglich eine einzige Metastase, so wird diese als singulär bezeichnet. Eine solitäre Metastase liegt dann vor, wenn eine singuläre Metastase die einzige erkennbare Manifestation eines Krebsleidens im gesamten Körper ist. Insgesamt häufiger sind multiple, also mehrfache, Hirnmetastasen. Von den hier behandelten soliden Hirnmetastasen abzugrenzen ist die Aussaat von Tumorzellen in die Flüssigkeitsräume des zentralen Nervensystems bei der Meningeosis neoplastica sowie die sehr seltene diffuse Infiltration des Hirngewebes (Karzinose).
Herkunft
Die häufigsten Primärtumoren sind Lungenkrebs (54–72 %), gefolgt von Brustkrebs (20–34 %), malignen Melanomen und Nierenzellkarzinomen. Einige Tumoren wie das Chorionkarzinom, das maligne Melanom, sowie Lungen- und Brustkrebs metastasieren besonders häufig in das Gehirn, andere (wie Tumoren des Verdauungstrakts oder der Gebärmutter) eher selten. Grundsätzlich kann jedoch jeder bösartige Tumor in das Gehirn metastasieren. Bei Kindern überwiegen Absiedlungen von Rhabdomyosarkomen und Keimzelltumoren.
Lokalisation
Überwiegend erreichen die malignen Zellen das Gehirn über die Blutgefäße (hämatogene Metastasierung), meist im Versorgungsgebiet der Arteria cerebri media. Lymphogen oder über das Venensystem metastasierende Neoplasien müssen zuerst Lungenmetastasen gesetzt haben, um in das Gehirn streuen zu können. Die Extravasation, also das Verlassen der Gefäße, geschieht auf der arteriolären oder kapillären Ebene. Vor allem die Grenze zwischen Hirnrinde und Marklager ist Prädilektionsort der Tumoransiedlung. Die meisten Hirnmetastasen sind im Bereich von Groß- und Zwischenhirn, also oberhalb des Kleinhirnzelts (supratentoriell) gelegen.
Epidemiologie
Die Häufigkeit von Hirnmetastasen wird meist unterschätzt, wofür auch das oft veraltete Datenmaterial verantwortlich ist. Vermutlich ist mindestens jeder zweite Hirntumor die Metastase eines außerhalb des Gehirns gelegenen Tumors.[2] Die jährliche Inzidenz wird auf etwa 10 pro 100.000 Einwohner geschätzt.[3] Nach Angaben der Deutschen Hirntumorhilfe sind Metastasen sogar etwa fünfmal häufiger als primäre Hirntumore.
Wie die verantwortlichen Primärgeschwulste sind auch Hirnmetastasen mit zunehmendem Lebensalter häufiger. Männer sind etwas häufiger betroffen.
Hirnmetastasen können sich bemerkbar machen, bevor das Primärgeschwulst klinisch auffällig wird. Bei etwa einem Drittel der Patienten ist zum Zeitpunkt der Diagnosestellung zerebraler Metastasen der Primärtumor unbekannt. In Einzelfällen kann die ursprüngliche Neoplasie so klein sein, dass sie sich trotz intensiver Suche nicht finden lässt (so genannter Cancer of Unknown Primary (CUP)). Andererseits sind lange zeitliche Abstände (mehr als 10 Jahre) zwischen dem Auftreten und der Behandlung eines Krebsleidens und der Entdeckung davon abgeleiteter – dann als metachron bezeichneter – Hirnmetastasen möglich.
Symptome
Insgesamt entsprechen die Symptome von Hirnmetastasen denen von bösartigen hirneigenen Tumoren wie dem Glioblastom. Da die meisten Hirnmetastasen rasch wachsen und sich ein perifokales Ödem entwickelt, ist die Krankengeschichte mit einigen Wochen bis wenigen Monaten in der Regel kurz.
Ein häufiges aber unspezifisches Symptom sind Kopfschmerzen. Ursache hierfür ist die raumfordernde Wirkung von Metastase und Ödem, die zu einer Dehnung der schmerzempfindlichen Hirnhäute führen kann.
Fokale neurologische Ausfallerscheinungen treten in Abhängigkeit von Lokalisation der Metastasen auf. Das können Paresen, Sensibilitätsstörungen, Gesichtsfeldausfälle, Sprachstörungen, Störungen der Hirnnervenfunktion und weitere sein. Kleinhirnmetastasen führen möglicherweise zu Schwindel und Ataxie.
Epileptische Anfälle kommen bei Metastasen im Bereich der Großhirnrinde vor, sie können fokal oder sekundär generalisiert sein.
Änderungen der Persönlichkeit sind nicht selten auch für die Umstehenden erkennbar, auch hier ist anders als bei Formen der Demenz die schnelle Entwicklung kennzeichnend. Manchmal kommt es scheinbar schlagartig zur Ausbildung eines akuten organischen Psychosyndroms mit paranoiden oder aggressiven Zügen im Sinne eines Delirs.
Durch Zunahme des Hirndrucks können Apathie, Müdigkeit und Bewusstseinstrübungen auftreten. Unstillbares Erbrechen oder Koma sind Spätzeichen mit schlechter Prognose.
Diagnostik
Klinische Untersuchung
Bei neurologischen Symptomen oder Beschwerden, die angesichts einer bekannten malignen Grunderkrankung an eine zerebrale Metastasierung denken lassen, kommt der gezielten neurologischen Untersuchung eine wichtige Rolle zu. Gesucht wird unter anderem nach Hirndruckzeichen (Stauungspapille), Hirnnervenausfällen und zentralen Lähmungen, die sich durch gesteigerten Muskeltonus und betonte Eigenreflexe, manchmal auch durch Pyramidenbahnzeichen bemerkbar machen. Psychische Veränderungen, Verlangsamung oder Störungen des Erlebens fallen oft schon im Anamnesegespräch auf.
Bildgebung
Kernstück der Diagnostik sind bildgebende Verfahren, wobei die Kernspintomographie (MRT) der Computertomographie (CT) überlegen ist.
Computertomographie
Als schnell durchführbares und breit verfügbares Verfahren kommt der Computertomographie vor allem eine Rolle in der Notfallmedizin zu. Die Computertomographie weist einen relativ geringen Weichteilkontrast auf. Größere Metastasen grenzen sich als hypodense oder selten (Malignes Melanom, Chorionkarzinom) hyperdense Struktur gegen das normale Hirnparenchym ab. Da Metastasen aber auch isodens sein können, ist womöglich nur die raumfordernde Wirkung als Massenverschiebung oder die hypodense Formation des Perifokalödems nachweisbar. Die Nachweisgrenze liegt bei zirka einem Zentimeter, kleinere Metastasen können der nativen Computertomographie entgehen. Daher ist die Kontrastmittelgabe entscheidend: aufgrund der Störung der Blut-Hirn-Schranke im Bereich der Neubildung kommt es zur Anreicherung von Kontrastmittel (Enhancement), das bei Vorliegen einer zentralen Nekrose häufig ring- oder girlandenförmig erscheint. Gelegentlich zeigen Metastasen (insbesondere von malignen Melanomen oder Nierenzellkarzinomen), zentrale Einblutungen, die in der CT gut zu differenzieren sind.
Kernspintomographie
 |
 |
Die bessere Differenzierung von Weichteilen und die Vielzahl der möglichen Sequenzen macht die Kernspintomographie, insbesondere mit Gadolinium als Kontrastmittel, geeigneter für die Suche nach Hirnmetastasen. Die Rate der nachgewiesenen zerebralen Metastasierung ist mehr als doppelt so hoch wie beim Einsatz der CT, was die deutlich höhere Sensitivität beweist.[4] Das gilt besonders für sehr kleine Befunde und Metastasen im Bereich der hinteren Schädelgrube. Die Kernspintomographie kann zur Abgrenzung gegen Hirnabszesse oder andere wöglicherweise ähnlich imponierende Läsionen um eine Kernspinresonanzspektroskopie ergänzt werden.
Angiographie
Die Angiographie zum Nachweis pathologischer Gefäßformationen spielt bei der Metastasendiagnostik eine untergeordnete Rolle, im Einzelfall kann sie zur Operationsplanung sinnvoll sein.
Lumbalpunktion
Bei an der Hirnoberfläche gelegenen Metastasen kann es zu einer Aussaat von Tumorzellen in die Flüssigkeitsräume des zentralen Nervensystems kommen, was als Meningeosis neoplastica bezeichnet wird. Im durch Lumbalpunktion gewonnenen Nervenwasser können dann Tumorenzellen nachgewiesen werden, deren Zytologie und immunhistochemisches Expressionsprofil häufig auch Rückschlüsse auf den Primärtumor zulassen.
Diagnostik bei unbekanntem Primärtumor
Ist beim Nachweis von Hirnmetastasen durch ein bildgebendes Verfahren aus der Krankengeschichte kein Krebsleiden bekannt, gilt es, die Muttergeschwulst aufzufinden, die sich meistens besser einer histologischen Untersuchung erschließt als die Metastasen im Gehirn. Zum Programm gehört die gründliche Untersuchung der Haut, eine Röntgenaufnahme des Thorax, Sonographie und/oder Computertomographie von Thorax, Abdomen und Becken, bei Frauen eine gynäkologische Untersuchung und eine Mammographie sowie bei begründetem Verdacht eine Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage, vereinzelt auch die Positronen-Emissions-Tomographie oder die Szintigraphie. Laboruntersuchungen auf erhöhte Tumormarker sind unspezifisch und helfen meistens nicht weiter. Wenn kein Primärtumor gefunden werden kann, muss die Gewebeentnahme zur histologischen Diagnose aus einer Metastase entnommen werden, in der Regel durch stereotaktische Biopsie. Bei einer Mortalität von 1 % können rund 90 % der Metastasen damit histologisch eingeordnet und spezifisch behandelt werden. Singuläre Metastasen werden, wenn technisch möglich, entfernt.
Pathologie
Histologie
Die Diagnose wird durch die histologische Untersuchung des Operationsmaterials gesichert. Das histologische Bild ähnelt hierbei häufig dem des Primärtumors. Differentialdiagnostisch zu bedenken sind neben bösartigen hirneigenen Tumoren auch entzündliche Erkrankungen des Gehirns, deren Bildgebung klinisch eine Hirnmetastase vermuten lässt. Nicht selten werden Entzündungsherde bei der Toxoplasmose oder solitäre entzündliche Entmarkungsherde[5] unter dem klinischen Verdacht einer Hirnmetastase operiert. Ebenfalls abzugrenzen sind vorbestehende gutartige Hirntumoren wie zum Beispiel Meningeome, die im Verlauf des Tumor-Stagings erstmals auffällig werden können. Ein Sonderfall ist die Metastasierung bösartiger Tumoren in vorbestehende gutartige Hirntumoren.[6]
Immunhistochemie
Insbesondere wenn eine Hirnmetastase die bisher einzige erkennbare Manifestation eines Krebsleidens ist, kann deren immunhistochemisches Expressionsprofil auch Hinweise auf den Primärtumor geben.
Bei Hirnmetastasen der häufigen Adenokarzinome wird eine Gruppe verschiedener immunhistochemischer Marker eingesetzt, die üblicherweise die Zytokeratinsubtypen CK7 und CK20, den thyroidalen Transkriptionsfaktor 1 (TTF1) und das Gross-cystic-disease-fluid protein-15 (GCDFP-15) umfasst.[7][8][9]
Bei Metastasen bösartiger Melanome die kein Melaninpigment aufweisen (amelanotische Metastasen) kann deren melanosomale Differenzierung durch eine Färbung für melanosomale Antigene (melanA und HMB45) nachgewiesen werden.
Bei Metastasen anderer seltenerer bösartiger Tumoren kann unter Umständen das immunhistochemische Expressionsprofil dem der jeweiligen Primärtumoren entsprechen und so die Diagnose ermöglichen.
Schwierig gestaltet sich die Zuordnung bei undifferenzierten Metastasen, bei denen weder das histologische Bild noch der immunhistochemischer Befund einen Rückschluss auf den Primärtumor zulassen.
| Primärtumor | Expressionsprofil |
|---|---|
| im Bereich der Lunge | CK7+, CK20-, TTF1+, GCDFP15-, melanosomale Antigene- |
| im Bereich der Brust | CK7+, CK20-, TTF1-, GCDFP15+, melanosomale Antigene- |
| im Bereich des Gastrointestinaltraktes | CK7-, CK20+, TTF1-, GCDFP15-, melanosomale Antigene- |
| Malignes Melanom | CK7-, CK20-, TTF1-, GCDFP15-, melanosomale Antigene+ |
Prognose
Die Prognose bei Hirnmetastasen ist nach einer Analyse der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), in die 1200 Patienten mit Hirnmetastasen einbezogen wurden, abhängig von verschiedenen Faktoren, wie Karnofsky-Index und Alter des Patienten sowie der Kontrolle des Primärtumors und dem Vorhanden- oder Nicht-Vorhandensein von Metastasen außerhalb des Gehirns.[10] Anhand dieser Faktoren konnte eine Einteilung in drei Klassen vorgenommen werden. Darüber hinaus ist eine Einteilung in Patienten mit günstiger und mit schlechter Prognose möglich:
- Klasse I: Patienten dieser Unterguppe haben einen Karnofsky-Index von mindestens 70 Prozent, sind jünger als 65 Jahre, haben einen kontrollierten Primärtumor und keine Metastasen außerhalb des Gehirns. Die Patienten dieser Klasse haben eine günstige Prognose. Die mittlere Überlebenszeit bei der RTOG-Analyse betrug 7,1 Monate.
- Klasse II: Wie bei der Klasse I haben diese Patienten einen Karnofsky-Index von mindestens 70 Prozent. Mindestens einer der anderen Prognosefaktoren ist aber ungünstig (Alter > 65 Jahre, Metastasen außerhalb des Gehirns, nicht-kontrollierter Primärtumor). Die Patienten können sowohl zur Gruppe der Patienten mit günstiger Prognose als auch der Gruppe mit schlechter Prognose zugeordnet werden. Dies ist hauptsächlich davon abhängig, mit welcher Wahrscheinlichkeit der Primärtumor kontrolliert ist.
- Klasse III: Der Karnofsky-Index dieser Untergruppe beträgt weniger als 70 Prozent. Die betroffenen Patienten haben eine schlechte Prognose. In der RTOG-Analyse betrug die mittlere Überlebenszeit 2,3 Monate.[11]
Die Einteilung entweder in eine Gruppe mit günstiger oder in eine mit schlechter Prognose ist von großer Bedeutung für die Entscheidung, welche Diagnostik und insbesondere welche Therapie für den Patienten infrage kommt.
Neben den genannten Prognosefaktoren spielen auch das Zeitintervall zwischen Auftreten des Primärtumors und der Hirnmetastase, das Ausmaß der Metastasen außerhalb des Gehirns sowie die Histologie des Primärtumors eine wichtige Rolle für die Prognose. [12]
Tiermedizin
Speziell bei kleinen Haus- und Heimtieren (Hunde und Katzen) wird seit Mitte der 1980er Jahre eine Zunahme an Hirnmetastasen festgestellt, was vor allem auf verfeinerte Untersuchungsmethoden zurückgeführt wird. Eine neuere Untersuchung gelangt zu dem Schluss, dass mehr als 60 Prozent aller im Hirn festgestellten Tumoren metastatischen Ursprungs sind. Prozentual scheinen Hunde etwas öfter als Katzen betroffen zu sein. Als häufigste angesiedelte Metastasen werden in über der Hälfte der Fälle Sarkome (Fibro-, Osteo-, Chondro- und Hämangiosarkome) gefunden. Weitere häufige Neubildungen machen Karzinome der Milchdrüse, der Lunge, der Nase und der Nieren aus. Auch lymphatische Tumoren werden angetroffen.
Die Metastasierung erfolgt überwiegend hämatogen, was eine bevorzugte Absiedlung der Tumorzellen innerhalb der Leptomeningen, des Plexus choroideus sowie des Neuropil bedingt. Karzinome bedingen oft große, auch multipel vorkommende Massen. Hämangiosarkome und Melanome neigen zum „Überschwemmen“ des Hirngewebes mit kleinen Tochtergeschwülsten. Leukämische Tumoren können sich mittels kleinzelliger Emboli über das gesamte Gehirn verbreiten. Daneben werden invasiv wachsende Neubildungen von dem Hirn benachbarten Strukturen (z. B. invasiv wachsendes Nasenkarzinom, Osteosarkom im Bereich des Hirnschädels) gleichfalls den sekundären Hirnneoplasien zugerechnet. [13]
Literatur
- Wolfgang Wick und Michael Weller: Hirnmetastasen. In: Thomas Brandt, Johannes Dichgans und Hans Christoph Diener (Hrsg.): Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen. 5. Auflage, Kohlhammer, Stuttgart 2007, ISBN 978-3-17-019074-0.
Einzelnachweise
- ↑ Uwe Schlegel, Michael Weller, Manfred Westphal: Neuroonkologie. Thieme, Stuttgart 2003, ISBN 978-3131090621
- ↑ I.T. Gavrilovic, J.B. Posner: Brain metastases: epidemiology and pathophysiology. J Neurooncol. 2005, 75(1):5-14. PMID 16215811.
- ↑ E. Materljan et al.: Epidemiology of central nervous system tumors in Labin area, Croatia, 1974–2001. Croat Med J. 2004, 45(2):206-12. PMID 15103760.
- ↑ T. Seute et al.: Detection of brain metastases from small cell lung cancer: consequences of changing imaging techniques (CT versus MRI). Cancer, 2008 (Epub ahead of print). PMID 18311784.
- ↑ Kepes: Large focal tumor-like demyelinating lesions of the brain: intermediate entity between multiple sclerosis and acute disseminated encephalomyelitis? A study of 31 patients. Ann Neurol. 1993;33(1):18-27. PMID 8494332
- ↑ Jarrell et al.: Metastases to hemangioblastomas in von Hippel-Lindau disease. J Neurosurg. 2006;105(2):256-63. PMID 17219831
- ↑ Park et al.:Panels of immunohistochemical markers help determine primary sites of metastatic adenocarcinoma. Arch Pathol Lab Med. 2007;131(10):1561-7. PMID 17922593
- ↑ Drlicek et al.: Immunohistochemical panel of antibodies in the diagnosis of brain metastases of the unknown primary. Pathol Res Pract. 2004;200(10):727-34. PMID 15648611
- ↑ Mazoujian et al.: Immunohistochemistry of a gross cystic disease fluid protein (GCDFP-15) of the breast. A marker of apocrine epithelium and breast carcinomas with apocrine features. Am J Pathol. 1983;110(2):105-12. PMID 6130702
- ↑ Gaspar L et al.: Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997 Mar 1;37(4):745-51. PMID 9128946
- ↑ Patrick Y Wen: Treatment of brain metastases in poor prognosis patients. UpToDate August 2007.
- ↑ Interdisziplinäre Leitlinien der Neuro-Onkologischen Arbeitsgemeinschaft (NOA) in der Deutschen Krebsgesellschaft: Diagnostik und Therapie zerebraler Metastasen. Stand: Oktober 2004 (Online-Version)
- ↑ Koestner A, Higgins RJ: Metastatic tumors of the central nervous system. In Meuten DJ: Tumors in Domestic Animals. Blackwell, 2002:737-738 ISBN 0-8138-2652-7
