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Nonsense-mediated mRNA decay (NMD - in etwa: Durch fehlerhafte Transkripte vermittelter RNA-Abbau) ist ein Kontrollmechanismus der Expression in eukaryotischen Zellen. NMD führt dabei zum Abbau mutierter mRNAs und verhindert so die Bildung veränderter Proteine. Der Mechanismus der NMD ist spleiß- und translationsabhängig.
Nach dem Spließen bleiben die Exon-Exon-Grenzen innerhalb der mRNA durch Proteinkomplexe markiert (Exon-unction-complex; EJC). Diese Proteinkomplexe werden im Normalfall während der ersten Translationsrunde entfernt. Von der NMD werden Transkripte erkannt, die ein Translationsterminationscodon mehr als 50-55 Basenpaar vor der letzen Exon-Exon-Grenze enthalten, so dass ein odere mehrere EJCs erhalten bleiben. Solche Transkripte können als Folge von Gen-Mutationen, alternativem Spleißen oder Fehlern bei der Transkiption entstehen.
Biologische Bedeutung
NMD ist phylogenetisch hochkonserviert und wurde bisher in jedem untersuchten eukaryotischen Lebewesen gefunden, was auf eine wichtige Rolle beim Schutz der Zelle vor der Expression veränderter Proteine hinweist. Die biologische Bedeutung von NMD wird überdies in der Qualitätskontrolle von Mechanismen gesehen, die die Diversität der Genexpresssion erhöhen (z.B. Alternatives Spleißen oder die V(D)J-Rekombination als Beispiel der somatischen Rekombination).
Medizinische Bedeutung
Die medizinische Bedeutung dieses Mechanismus wird in der Elimination von mRNA-Transkripten gesehen, die für carboxy-terminal verkürzte Proteine kodieren würden. Solche Proteine haben auf zellulärer Ebene häufig einen dominant negativen Effekt und können daher die Folgen schädlicher Gen-Mutationen aggravieren und so die phänotypische Expression einer Erkrankung negativ beeinflussen. Ein gut untersuchtes Beispiel für den "schadenbegrenzenden" Effekt von NMD stellt die autosomal-rezessiv vererbte β-Thalassämie dar. Hierbei werden die Nonsense-mutierten mRNA Transkripte durch NMD eliminiert und somit ein dominant-negativer Effekt von carboxy-terminal verkürzten Proteinen (hier des β-Globins) verhindert. Im Gegensatz hierzu ist die (seltenere) autosomal-dominant vererbte β-Thalassämie häufig durch Mutationen verursacht, die nicht zum NMD führen, was den schwerwiegenden Phänotyp dieser Erkrankung erklärt. Schließlich wird dem modulierenden Einfluss von NMD auf die Genotyp-Phänotyp-Korrelation eine bedeutende Rolle etwa auch im Rahmen von Krebserkrankungen zugemessen.
Quellen
- Frischmeyer PA & Dietz HC: Nonsense-mediated mRNA decay in health and disease. Human Molecular Genetics 1999; 8(10):1893-900 Extrakt Volltext
- Lewis BP, Green RE, Brenner SE. 2003. Evidence for the widespread coupling of alternative splicing and nonsense-mediated mRNA decay in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100:189-192 Extrakt Volltext Zusatzinformationen
- Noensie EN & Dietz HC: A strategy for disease gene identification through nonsense-mediated mRNA decay inhibition. Nature Biotechnology 2001; 19, 434-439 Artikel