| KiSS-1 metastasis-suppressor | ||
|---|---|---|
| Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
| Bezeichner | ||
| Gen-Name | KISS1 | |
| Externe IDs | ||
| Vorkommen | ||
| Homologie-Familie | Hovergen | |
Das Peptidhormon Kisspeptin ist das Genprodukt des Kiss1-Gens. Es bindet als Ligand an den G-Protein gekoppelten Rezeptor GPR54.[1] Ursprünglich wurde Kiss1 in seiner Funktion als Suppressorgen identifiziert. Beim Menschen hat es die Fähigkeit, die Metastasenbildung von Hautkrebs und Brustkrebs zu unterdrücken. Erst vor kurzem wurde erkannt, dass die Kisspeptin-GPR54-Signalübertragung eine wichtige Rolle für die Einleitung der Gonadoliberin-Ausschüttung zu Beginn der Pubertät spielt. Die Frage nach dem Ausmaß seiner Beteiligung an diesem Prozess ist Gegenstand aktueller Forschung.[2][3]
Entdeckung
1999 wurde der Rezeptor für Kisspeptin, GPR54, in Ratten gefunden und als G-Protein gekoppelter Rezeptor identifiziert.[4] 2001 folgte dann die Entdeckung des passenden Liganden, dem Produkt des Kiss1-Gens. Dessen Funktion wurde zuerst für den Menschen als die eines Suppressorgenes für Metastasen beschrieben.[5] Nachfolgende Untersuchungen konnten zeigen, dass Loss-of-Function-Mutationen des GPR54-Gens beim Menschen ein Durchlaufen der Pubertät verhindern, indem sie eine hypogonadotrope Unterfunktion der Keimdrüsen (Hypogonadismus) bewirken. Daraus wurde gefolgert, dass zu Beginn der Pubertät die Kisspeptin-GPR54 Signaltransduktion für die Einleitung der Gonadotropinausschüttung (LH/FSH) erforderlich ist.
KISS1 und Kisspeptin wurden von den entdeckenden Wissenschaftlern nach einem bekannten Schokoladenerzeugnis der Hershey Company in Hershey (Pennsylvania) benannt.
Kisspeptin Neurone
Kisspeptin wird in Neuronen dieser Nuclei exprimiert:
- Ncl. arcuatus (Arc)
- anteroventral im en:periventricular nucleus (AVPV)
- en:Periventricular nucleus (PeN)
- anterodorsal im Ncl. preopticus (ADP)
Kisspeptin Neurone finden sich in Zellkörpern wie dem Ncl. arcuatus und Ncl. periventricularis. Sie senden Ausläufer in die präoptische Region des Hypothalamus, wo Gonadoliberin-Zellkörper in großer Zahl vorkommen. Diese Verhältnisse legen die Vermutung nahe, dass Kisspeptinfasern in enger anatomischer Beziehung zu gonadoliberinbildenden (parvizellulären) Neuronen stehen. Tatsächlich scheint Kisspeptin über GPR54 auf Gonadoliberin-Neurone einzuwirken und so die Gonadoliberin-Ausschüttung zu stimulieren.
Allerdings schütten auch die Keimdrüsen Steroide aus, die über Gonadoliberin den FSH- und LH-Spiegel regulieren. Daher muß Kisspeptin für Regulation von Gonadoliberin auf Steroid-Hormone im Blut ansprechen. Damit sind mindestens zwei Szenarien vorstellbar:
- Kisspeptin Neuronen exprimieren Steroid-Rezeptoren (wie ERα, ERβ, und den Androgen-Rezeptor)
- Kisspeptin Neuronen werden über zwischengeschalteten Mechanismus vom Steroidhormonspiegel im Blut reguliert
Durch Koexpression von Kiss-1 mRNA und Steroidhormonrezeptoren konnte gezeigt werden, dass steroide Geschlechtshormone in männlichen und weiblichen Mäusen unmittelbar auf KiSS1 Neurone einwirken.
Role in Puberty
The following evidence has been sited to support a role for kisspeptin in puberty:
- Animals with LOF mutations and targeted deletions of GPR54 fail to progress through puberty as a result of hypogonadotropic * hypogonadism (HH).
- Activation of GnRH neurons is the key event that initiates the onset of puberty.
- Peripheral administration of kisspeptin to prepubertal, 25-day-old female rats stimulates LH secretion and induces ovulation in the rat.
- If kisspeptins trigger puberty onset, one would expect to see an increase in KiSS-1 mRNA and/or GPR54 mRNA expression during this time. RT-PCR essays and semiquantitative results support this hypothesis.
- The electrophysiologic response of GnRH neurons to kisspeptins appears to change dramatically over the course of puberty.
Mechanism of Action
Kisspeptin appears to directly activate GnRH neurons. Evidence for this involves the persistence of a neural response to kisspeptin levels even in the presence of TTX, a neurotoxin that blocks nerve signals.
- Gramicidin-perforated patch recordings: approx. 30% of GnRH neurons respond to kisspeptin administration in prepubertal males, whereas 60% of GnRH neurons in adult mice responded.
- Because only adult mice respond to low doses of kisspeptin, it appears that GnRH neurons become developmentally activated by kisspeptin over the course of puberty.
Quellen
- ↑ Messager S, Chatzidaki EE, Ma D, Hendrick AG, Zahn D, Dixon J, Thresher RR, Malinge I, Lomet D, Carlton MB, Colledge WH, Caraty A, Aparicio SA: Kisspeptin directly stimulates gonadotropin-releasing hormone release via G protein-coupled receptor 54. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102. Jahrgang, Nr. 5, 2005, S. 1761–6, doi:10.1073/pnas.0409330102, PMID 15665093.
- ↑ Smith JT, Clifton DK, Steiner RA: Regulation of the neuroendocrine reproductive axis by kisspeptin-GPR54 signaling. In: Reproduction. 131. Jahrgang, Nr. 4, 2006, S. 623–30, doi:10.1530/rep.1.00368, PMID 16595713.
- ↑ Dungan HM, Clifton DK, Steiner RA: Minireview: kisspeptin neurons as central processors in the regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion. In: Endocrinology. 147. Jahrgang, Nr. 3, 2006, S. 1154–8, doi:10.1210/en.2005-1282, PMID 16373418.
- ↑ Lee D, Nguyen T, O'Neill G, Cheng R, Liu Y, Howard A, Coulombe N, Tan C, Tang-Nguyen A, George S, O'Dowd B: Discovery of a receptor related to the galanin receptors. In: FEBS Lett. 446. Jahrgang, Nr. 1, 1999, PMID 10100623, S. 103-7.
- ↑ Kotani M, Detheux M, Vandenbogaerde A, Communi D, Vanderwinden J, Le Poul E, Brézillon S, Tyldesley R, Suarez-Huerta N, Vandeput F, Blanpain C, Schiffmann S, Vassart G, Parmentier M: The metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes kisspeptins, the natural ligands of the orphan G protein-coupled receptor GPR54. In: J Biol Chem. 276. Jahrgang, Nr. 37, 2001, PMID 11457843, S. 34631-6.
Weblinks
- [KISS1]