mTOR ist die Abkürzung der englischen Bezeichnung "mammalian Target of Rapamycin" (etwa: Ziel des Rapamycins im Säugetier). mTOR ist ein Protein, das bei der Untersuchung, an welche Proteine sich Rapamycin bindet, entdeckt wurde. Rapamycin ist ein Immunsuppressivum[1].
mTOR ist eine Serin/Threonin-Kinase aus der Überfamilie der Phosphatidylinositol-3-Kinase-(PI3K)-Kinase-ähnlichen Kinasen. mTOR besteht aus 2549 Aminosäuren. Die Molekülmasse beträgt 290 kDa. mTOR ist Bestandteil eines Proteinkomplexes, der unterschiedliche Signalwege von Wachstumsfaktoren, Energiehaushalt und Sauerstoffkonzentration der Zelle integriert, die Translation von Proteinen reguliert und so Zellwachstum und Zellzyklus steuert.[2]
Aktivierung von mTOR durch Stimulation von Wachstumsfaktor-Rezeptoren
Werden die Wachstumsfaktor-Rezeptoren durch spezifische Liganden stimuliert (z.B. der Rezeptor IGFR durch seinen Liganden IGF (IGF), phosphoryliert Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) zu Phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat (PIP3). PIP3 ist ein Second Messenger, der dazu führt, dass weitere Kinasen, Phosphoinositide-dependent kinase 1 (PDK1) und Proteinkinase B (AKT) an die Membran binden und aktiviert werden. Die Tumor Supressor Phosphatase PTEN (=Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10) hebt die Wirkung von PI3K auf durch Dephosphorylierung von PIP3. Aktivierte Proteinkinase B (AKT) phosphoryliert und hemmt den Tuberous Sclerosis Complex (TSC) und hebt damit dessen hemmenden Einfluss auf mTOR auf. Tuberous Sclerosis Complex (TSC) besteht aus zwei Proteinen, TSC1 (Hamartin) und TSC2 (Tuberin). TSC2 ist ein GTPase-aktivierendes Protein (GAP), welches die mit Ras verwandte Kleine GTPase Rheb (=Ras-homolog-enriched-in-brain) aktiviert, die wiederum mTOR aktiviert.
Hemmung von mTOR durch Nahrungsmangel
Energiedepletion führt zum Abfall der Konzentrationen von Adenosintriphosphat (ATP) und Aminosäuren in der Zelle und zur Aktivierung von Serin Threonin Kinase 11 (STK11 oder LKB1). LKB1 ist ein Tumor Suppressor Protein, welches beim Peutz-Jeghers-Syndrom inaktiviert ist. LKB1 aktiviert AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK). AMPK wiederum phosphoryliert und aktiviert TSC2 und hemmt so mTOR.
Durch Integration dieser beiden Signalwege durch Rheb und mTOR wird das Zellwachstum (reguliert über den Wachstumsfaktor-PI3K-Akt Weg) mit der Verfügbarkeit von Energie und Nahrungsstoffen (reguliert über den ATP-LKB1-TSC1/2 Weg) koordiniert.
Funktion von mTOR
mTOR liegt in Komplexen mit anderen Proteinen vor.
mTOR complex 1 (mTORC1) besteht aus mTOR, Raptor (=regulatory associated protein of mTOR) und mLST8/GβL (=mammalian LST8/G-protein β-subunit like protein). mTORC1 wird durch Rapamycin gehemmt. Eine Aktivierung von mTORC1 führt zur Phosphorylierung von zwei Schlüsselproteinen, welche die Translation von Proteinen regulieren: 4E-BP1 (=eukaryotic initiation factor 4E (eIF-4E) binding protein-1) und S6K1 (=protein S6 kinase 1).
mTOR Complex 2 (mTORC2) besteht aus mTOR, Rictor (=rapamycin-insensitive companion of mTOR), GβL, und mSIN1 (=mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1). mTORC2 wird durch Rapamycin nicht gehemmt. mTORC2 aktiviert AKT durch Phosphorylierung an der Ser473 Position.
4E-BP-1 und S6K1
4E-BP1 und S6K1 sind Regulatoren der Protein-Translation.
Unphosphoryliertes 4E-BP1 bindet an RNA cap-bindendes Protein eIF-4E, und hemmt dadurch die Kopplung an mRNA und den Translations-Initiations-Komples, der zur Initiation der Translation cap-abhängigen mRNAs benötigt wird. Aktivierter mTORC1 phosphoryliert von 4E-BP1, dadurch wird eIF-4E freigesetzt. Dieses bindet an cap mRNA Transcripte und andere Proteine des Initiations-Komlexes, diese Bindung initiiert cap-abhängige Translation. Die erhöhte Translation cap-abhängiger mRNAs, führt unter anderem zur Synthese mehrerer Proteine, die die Zellproliferation kontrollieren und das Zellwachstum regulieren.
mTORC1 phosphoryliert S6K1.Dieser Schritt stimuliert die weitere Phosphorylierung von S6K1 durch die Master-Kinase PDK1. Aktiviertes S6K1 stimuliert die Initiierung der Protein-Biosynthese durch Aktivierung des ribosomalen Proteins S6 und anderer Komponenten der Translationsmaschinerie. In einer positiven Rückkoppelungsschleife kann S6K1 mTORC1 phosphorylieren die mTOR-Aktivität stimulieren.
| Glossar: | |
|---|---|
| 4E-BP1 | eukaryotic initiation factor 4E (eIF-4E) binding protein-1 |
| AKT | Proteinkinase B |
| AMPK | AMP-aktivierte Proteinkinase |
| ADP | Adenosindiphosphat |
| ATP | Adenosintriphosphat |
| GAP | GTPase-aktivierendes Protein |
| GβL | mammalian LST8/G-protein β-subunit like protein |
| IGF | Insulin-like growth factor |
| IGFR | Insulin-like growth factor receptor |
| LKB1 | Serin Threonin Kinase 11 (STK11) |
| mLST8/GβL | mammalian LST8/G-protein β-subunit like protein |
| mSIN1 | mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1 |
| mTOR | mammalian Target of Rapamycin |
| PDK1 | Phosphoinositide-dependent kinase 1 |
| PI3K | Phosphatidylinositol-3-Kinase |
| PIP2 | Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat |
| PIP3 | Phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat |
| PTEN | Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10 |
| Raptor | regulatory associated protein of mTOR |
| Rheb | Ras-homolog-enriched-in-brain |
| Rictor | rapamycin-insensitive companion of mTOR |
| S6K1 | protein S6 kinase 1 |
| STK11 | Serin Threonin Kinase 11 (LKB1) |
| TSC | Tuberous Sclerosis Complex |