Die Proteinkinase C (kurz PKC) ist ein Enzym der Familie der Proteinkinasen. Durch eine Übertragung von Phosphat auf Serin- oder Threoningruppen steuert sie die Aktivität nachgeordneter Enzyme oder Faktoren. Auf Grund dieser regulatorischen Funktion besitzt die Proteinkinase C eine zentrale Rolle bei der zellulären Signalweiterleitung (Signaltransduktion).
Wichtige weitere Mitglieder der Enzymklasse der Proteinkinasen sind Proteinkinase A, Proteinkinase B und Proteinkinase G.
Struktur
Die Proteinkinase C besteht aus einer regulatorischen N-terminalen (R) und einer katalytischen C-terminalen Domäne (C). Wie auch für die Proteinkinase A beschrieben, weist die regulatorische Domäne eine Pseudosubstratsequenz auf, die das aktive Zentrum der katalytischen Domäne im Ruhezustand blockiert: Anstelle eines phosphorylierbaren Serinrestes ist hier ein Alaninrest vorhanden.
Derzeit sind 12 Isoenzyme der Proteinkinase C bekannt. Sie wurde inzwischen aus Drosophila und zahlreichen Säugern kloniert. Ihre Molekülmassen betragen 61 bis 154 kDa. Man unterscheidet drei Gruppen der PKC-Isoenzyme: classic PKC (cPKC),novel PKC (nPKC) und atypical PKC (aPKC). Die cPKC-Isoformen werden durch second messenger (Ca2+ und Diacylglycerin) aktiviert, die nPKC-Isoformen werden nur durch Diacylglycerin aktiviert, und aPKC sind Ca2+- und Diacylglycerin-unabhängig. Zusätzlich existieren weitere, zell- und isoformabhängige Aktivierungs- und Inaktivierungswege. Zu den cPKC-Isoformen zählen PKCα, PKCβI, PKCβII und PKCγ, zu den nPKC-Isoformen zählen PKCε, PKCδ und PKCη und die aPKC-Isoformen bestehen aus PKCζ, PKCλ/ι und PKCμ. Bei PKCλ und PKCι handelt es sich um die sogenannten orthotopen Enzyme, in den Mäusen wird PKCλ exprimiert, während beim Menschen die gleichen Funktionen von PKCι wahrgenommen werden.
Funktion und Regulation
Die Proteinkinase C besitzt eine zentrale Bedeutung bei der Signaltransduktion. Ihre Aktivität wird über Hormone und Neurotransmitter gesteuert, deren Signal über sekundäre Botenstoffe, sogenannte second messenger weitergeleitet wird.
Für die Funktion der Proteinkinase C wird Ca2+ benötigt. Darüber hinaus ist die Bindung an Phosphatidylserin, eine Lipidkomponente der inneren Seite der Zellmembran, erforderlich. Diacylglycerin, ein second messenger, erhöht die Affinität für Ca2+ in einem Maße, dass die Aktivität des Enzyms schon bei physiologischen Konzentrationen des Ions gewährleistet ist. Der PKC-Ca2+-Komplex verlagert sich zur Zellmembran. Da die Verbindung zwischen der PKC und Ca2+ sehr kurzlebig ist, nimmt man heute an, dass nur ein Ca2+-Anstieg unmittelbar unterhalb der Membran (also durch Einfluss von Ionen durch Ionenkanäle) die PKC aktivieren kann.
Signaltransduktion
Bindung einer Reihe von Neurotransmittern, Wachstumsfaktoren und Hormonen an ihre G-Protein-gekoppelten Rezeptoren vermittelt über die Aktivierung der Phospholipase C (PLC) die Freisetzung der second messenger Inosit-1,4,5-triphosphat (IP3) und Diacylglycerin (DAG) aus der Membrankomponente Phosphatidylinositol-bisphosphat (PIP2). IP3 bindet an Rezeptoren in der Membran intrazellulärer Calciumspeicher (endoplasmatisches Retikulum und/oder Mitochondrien) und verursacht die Freisetzung von Ca2+.
Bedeutung für die Zellproliferation
PKC hat Bedeutung bei der Regulierung des zellulären Wachstums. Eine Fehlsteuerung kann an der Auslösung von Krebs und an der Entstehung diabetischer Spätkomplikationen[1] beteiligt sein.
Die Bedeutung der PKC für Zellteilung und Proliferation wurde offensichtlich, als man die Wirkungsweise der Phorbolester, wichtiger Co-carcinogene erkannte. Diese polyzyklischen Alkoholderivate aktivieren das Enzym aufgrund ihrer Ähnlichkeit zum natürlichen Aktivator DAG. Die dadurch vermittelte Aktivität hat lange Bestand, da Phorbolester im Gegensatz zu DAG nur langsam abgebaut werden.
Ruboxistaurin, ein Hemmstoff der Proteinkinase C, ist möglicherweise in der Lage, bei Patienten mit Diabetes mellitus Schäden an den kleinen Blutgefäßen (Mikroangiopathie) günstig zu beeinflussen[2].