Pharmazeutische Technologie

Pharmazeutische Technologie

Die pharmazeutische Technologie beschäftigt sich mit den Arzneiformen, also den Zubereitungen der Arzneistoffe, die wir in ihrer Endstufe als Medikamente kennen. In besonderem Ausmaß - wenn auch nicht ausschließlich - beschäftigt sie sich mit der Herstellung von Arzneiformen. Die alte Bezeichnung für Pharmazeutische Technologie lautet Galenik und geht auf den Arzt Galen zurück.

Arzneiform

Pulver, Granulate Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Pasten, Cremes, Salben, Gele, Lotionen, Linimente, Injektions- und Infusionspräparate, Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien, Pflaster, Therapeutischen Systeme, Tinkturen, Perkolate, Drogenextrakte

Als Arzneiform bezeichnet man die Zubereitung, in der ein Wirkstoff appliziert wird. Im einfachsten Fall des einzeln abgeteilten Pulvers ohne Hilfsstoffe, stellt der Wirkstoff selbst schon die vollständige Arzneiform dar. Allerdings haben einzeln dosierte Pulver, sei es als reiner Wirkstoff oder als Gemisch aus Wirk- und Hilfsstoffen, als eigenständige Arzneiform aufgrund der vielen Nachteile heute kaum noch Bedeutung.

Eine Arzneiform besteht demnach aus Wirkstoffen und Hilfsstoffen, die in einer besonderen Art verarbeitet sind.

Der Arzneiform kommt – neben dem eigentlichen Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch – eine entscheidende Bedeutung für die Wirksamkeit des Arzneimittels zu. Sie bestimmt die wesentlichen Eigenschaften der fertigen pharmazeutischen Zubereitung (Herstellung, Lagerung, Haltbarkeit, Pharmakokinetik, mikrobielle Reinheit, Verpackung usw.) mit. Um die Wirkung eines Medikamentes richtig zu beurteilen, muß die Arzneiform neben dem reinen Wirkstoff stets berücksichtigt werden.

Forderungen an eine Arzneiform

An eine Arzneiform werden viele verschiedene Anforderungen gestellt:

• Dosierungsgenauigkeit
• Haltbarkeit
• Stabilität
• Gleichförmigkeit
• Wirkstoffgehalt und Wirkstoffverteilung
• Äußere Form
• Aussehen
• Kaschieren eines schlechten Geruches, Geschmacks

Entwicklung einer Arzneiform

Anfänglich entwickelten sich Arzneiformen empirisch, d.h. durch einfaches Ausprobieren. Was nützlich war, wurde beibehalten. So kam es zu den "historischen" Arzneiformen wie der Pille, die es heute - außer dem Namen - nicht mehr gibt. (Nebenbei: was heute landläufig als "Pille" bezeichnet wird - also die oralen Kontrazeptiva - sind in den meisten Fällen Dragees bzw. Filmtabletten.)

Heute werden Arzneiformen aufgrund wissenschaftlicher Erkenntnisse und gezielt entwickelt. Am Anfang steht die "Präformulierung" vergleichbar einem Prototypen. Die nächste Stufe besteht darin, die Arzneiform in kleinem Maßstab zu reproduzieren "Labormaßstab". Danach steht die erste Versuchsanlage und am Ende des Prozesses die großtechnische Herstellung. Dieser Vorgang wird als "Scaling-up" bezeichnet. Auf jeder "Vergrößerungsstufe" treten spezifische Probleme auf: Eine Tablette im Labor herzustellen oder in großer Menge auf Rundläuferpressen ist eben ein Unterschied.

Good Manufacturing Practice (GMP)

Wörtliche Übersetzung etwa "Gute Herstellungspraxis"; die scherzhafte Formulierung "Gute Manieren beim Produzieren" gibt den Sinn ganz gut wider.

Anlaß zur Einführung einer allgemeinen Richtlinie zur Herstellungspraxis war der Wunsch allgemein anerkannte Methoden ordentlicher pharmazeutischer Fertigung international festzulegen um Unbedenklichkeit und Sicherheit von Arzneimitteln, also die pharmazeutische Qualität über die gesamte Laufzeit eines Arzneimittels zu gewährleisten.

Die Laufzeit beginnt mit der Gewinnung und den ersten Verarbeitungsschritten der Ausgangsstoffe (Wirk- und Hilfsstoffe) und endet mit dem Ablauf des Verfallsdatums auf dem Fertigarzneimittel. Im allgemeinen umfaßt diese Zeitspanne etwa 3 – 5 Jahre und hängt von der Art der benutzten Stoffe, der Arzneiform und der Dauer der Zwischenlagerung sowie der Laufzeit des fertigen Arzneimittels ab.

1986 führte die WHO eine zunächst unverbindliche Richtlinie ein, die 1992 neu gefaßt und modernisiert wurde. In der 92er Fassung fand besonders die „in-Prozeß-Kontrolle“, also das genaue Einhalten und Überprüfen der einzelnen Herstellungsschritte, starke Berücksichtigung. Grund dafür ist die Einsicht, daß sich Qualität nicht durch nachträgliches Prüfen und Kontrollieren erreichen läßt, sondern nur durch ordentliches Herstellen und die Qualitätskontrolle – im Gegensatz zu früher – die produzierte Güte nur noch abschließend feststellt. Qualität läßt sich nicht „hineinprüfen“.

1970 wurde die Pharmaceutical Inspection Convention (PIC) ( "Übereinkunft zur Prüfung von Arzneimitteln"), eine Richtlinie zum ordnungsgemäßen Prüfen von Arzneimitteln verabschiedet.

Seither hat auch die EU eine eigene Richtlinie (EG-GMP) verabschiedet, die in etwa den Vorschriften der PIC entspricht. Sie besteht aus einer verbindlichen Richtline und einem empfohlenen Teil (Leitfaden).

Erwähnenswert sind noch die SOP (Standard Operating Procedures), in denen die einzelnen Herstellungsschritte genau dokumentiert sind. Sie garantieren eine durchgängige Transparenz des gesamten Produktionsprozesses.

In anderen Bereichen der Phamazie werden diese Regelwerke durch entsprechende Richtlinien ergänzt:

• GLP – Good Laboratory Practice
• GCP – Good Clinical Practice

Die GMP und verwandte Richtlinien decken unter anderen diese Themenkreise ab:

• Sorgfaltspflichten
• Ausbildung des Personals
• Räumlichkeiten
• Trennung von Herstellung, Verpackung und Lagerung
• Prüfung
• Kennzeichnung
• Hygiene, besonders mikrobielle Kontamination
• Qualität der Materialien
• Regeln zur Selbstinspektion und zum Audit (Fremdkontrolle)
• in-Prozeß-Kontrolle
• Validierung
• Qualitätskontrolle

Pulver

Pulver sind lufttrockene Haufwerke aus festen Teilchen. Die einzelnen Teilchen unterscheiden sich durch Größe, Form, Masse und Oberfläche. Der Zusammenhalt wird durch Kohäsionskräfte gewährleistet.

Pulver können Kristalle, amorphe Substanzen, Aggregrate oder Agglomerate sein.

Aggregate sind Zusammenlagerungen, die sich ohne weiteres nicht wieder trennen lassen, während Agglomerate einfache Zusammenballungen sind, die sich z.B. durch Verreiben leicht trennen lassen.

Trituration

Eine Trituration ist eine Verreibung, z.B. ein Trägerpulver (Lactose o.ä.) in den ein Wirkstoff eingebracht wird.

Puder

Puder sind Pulver zur äußeren Anwendung.

Pulver spielen als eigenständige Arzneiform inzwischen eine untergeordnete Rolle. Weit wichtiger sind sie als Ausgangsmaterialien – in Form sogenannter Bulkware – für andere Arzneiformen.

Tabletten

Tabletten sind einzeldosierte feste Arzneiformen, die unter Preßdruck aus Pulvern oder Granulaten mit oder ohne Hilfsstoffe auf Tablettenpressen gefertigt werden. Die Formen der Tabletten sind unterschiedlich. Insbesondere bei Tabletten zur oralen Einnahme hat sich die bikonvexe Form (rund, oben und unten gewölbt) durchgesetzt. Mit einem Anteil von nahezu 50% an allen Arzneiformen nehmen Tabletten eine besondere Stellung ein.

Der Name leitet sich aus dem Lateinischen "tabuletta" = Täfelchen ab. In den Arzneibüchern (Europäisches Arzneibuch (PhEur)) werden Tabletten als Compressi bezeichnet. Allerdings konnte sich dieser Name weder in der pharmazeutischen Technologie, noch in anderen medizinischen Bereichen durchsetzen.

Sehr viele Wirkstoffe können tablettiert werden; einige direkt, das heißt ohne weitere Verarbeitung des Pulvers oder Pulvergemisches (Direkttablettierung), die meisten über die Zwischenstufe des Granulats.

Vorteile von Tabletten

• billige Produktion
• relativ einfache Herstellung
• massenhafte Produktion auf geeigneten Maschinen möglich
• genau dosierbar
• gut zu verpacken
• gut zu transportieren
• gut zu lagern
• gute Stabilität des Wirkstoffes in der Arzneiform
• einfache Einnahme

Direkttablettierung

Unter Direkttablettierung versteht man das Verpressen der Pulver oder Pulvergemischen mit oder ohne Zusatz von Hilfsstoffen ohne weitere Vorbehandlung. Sie erscheint damit einfach und billig. Nachteilig ist, daß nur wenige Substanzen die zur Direkttablettierung notwendigen Eigenschaften, insbesondere die Fließfähigkeit der Haufwerke und die Bindungskräfte zwischen den Partikeln, besitzen.

Grob kristalline Pulver mit kubischen Kristallen lassen sich am besten verarbeiten. Eine Korngröße von 0,5 bis 1 mm ist optimal. Die Pulver sollen trocken sein, also eine Restfeuchte von max. 30% aufweisen und in Räumen verpresst werden, die eine maximale relative Luftfeuchtigkeit von 20% aufweisen.

Zur Direkttablettierung geeignet:

• Natriumchlorid (Kochsalz
• Kaliumchlorid
• Zinksulfat
• Ammoniumchlorid
• Pflanzenpulver
• Trockenextrakte

Hilfsstoffe

Durch den Zusatz von Hilfsstoffen werden im Pulvergemisch die zur Tablettierung notwendigen Eigenschaften verbessert und die Eigenschaften der fertigen Tablette modifiziert.

Fließmittel verbessern die Fließeigenschaften des Haufwerkes: Hochdisperses Siliziumdioxid besitzt eine hohe spezifische Oberfläche und kann bis zu 40% Wasser aufnehmen ohne seine Fließfähigkeit zu verlieren.

Binde- und Sprengmittel (Zerfallsmittel) verbessern das Verpressen zu haltbaren Tabletten (=Verbesserung der Partikelhaftung) und das spätere Zerfallen der Tabletten im Magen-Darm-Trakt: Cellulose, besonders mikrokristalline Cellulose oder mikrofeine Cellulose, führt zu bruchfesten Tabletten, verschlechtert aber die Fließeigenschaften. Durch ihr Quellvermögen bedingt sie kurze Zerfallszeiten. Milchzucker (Lactose), eingesetzt wird meistens das alpha Lactosemonohydrat, als Trockenbindemittel.

Schmiermittel Verbessern die Eigenschaften zur Verpressung auf der Tablettenpresse. Die frisch verpressten Tabletten bleiben nicht so leicht an den Pressstempeln kleben. Bsp.:Magnesiumstearat

Granulate

Granulate werden aus Pulvern zur Verbesserung der Fließfähigkeit und der Haftfähigkeit beim Verpressen zu Tabletten hergestellt. Granulate sind im allgemeinen gleichförmiger als Pulver und ermöglichen dadurch eine gleichmäßigere Tablettenmasse und eine höhere Dosiergenauigkeit. Granulate stellen ebenfalls eine eigenständige Arzneiform dar (Instantpulver) oder werden zum Füllen von Kapseln (genau: Hartgelatine-Steckkapseln) eingesetzt. Durch weiterre Verarbeitungsschritte wie Überziehen, Zugabe von Geschmackskorrigenzien, Farbstoffen, magensaftresistente Beschichtung usw. lassen sich die Eigenschaften von Granulaten weiter modifizieren.

Granulate sind zusammengelagerte Aggregate aus Pulverpartikeln, die ungleichmäßige Oberflächen und innere Strukturen aufweisen. Durch die Zusammenlagerung verkleinert sich die spezifische Oberfläche. Dies führt zu einer Verminderung der Adhäsionskräfte, was durch gegenseitiges Verschränken und Verhaken der Granulatbestandteil beim Verpressen mehr als ausgeglichen wird.

Anforderungen an Granulate (zum Tablettieren)

• Gleichförmig
• hohe Gleitfähigkeit
• hohe Festigkeit
• wasserlöslich
• Restfeuchte 3-5%

Herstellungsschritte

1. Zusammenlagerung der Pulverpartikel zu Aggregaten unter Zugabe der Granulierflüssigkeit
2. Zerteilen der Masse
3. Trocknen und Entfernen der restlichen Bestandteile
4. Auflockern der direkt nach der Herstellung locker zusammengeballten Granulatkörner
5. Klassifizieren (Trennen des Granulates nach Korngrößen durch Sieben)

Arten von Granulaten

Man unterscheidet zwei große Klassen: Aufbaugranulate und Abbaugranulate. Abbaugranulate Das Pulver wird zunächst durch Zugabe einer Granulierflüssigkeit (im einfachsten Fall Wasser) zu einem Teig verarbeitet, der dann z.B. durch Lochscheiben gepresst wird und ein strangförmiges Granulat liefert. (Feuchtgranulierung) Oder das Pulver wird trocken zu Briketts verpresst und anschließend vermahlen. Durch Klassifizierung erhält man ein Granulat gleichmäßiger Korngröße. (Trockengranulierung)

Pellets

stellen eine besondere Form von Granulaten dar. Sie sind vollkommen rund und weisen dadurch ausgezeichnete Fließeigenschaften auf. Sie werden im Dragierkessel oder in besonders dafür geschaffenen Pelletiereinrichtungen hergestellt. (Die bekannten "Liebesperlen" sind verschiedenfarbig eingefärbte Zuckerpellets) Pellets werden besonders häufig in Kapseln abgefüllt. Nicht selten finden sich in einer Kapsel verschieden verarbeitete Pellets. Zum Beispiel: unbehandelte Pellets zerfallen sofort im Magen, magensaftresistent überzogene Pellets in der gleichen Kapsel geben ihren Wirkstoff erst im Dünndarm frei. Auf diese Weise erhält man eine retardierte Arzneiform mit initialer Wirkstofffreigabe.

Überzogene Tabletten

(Dragees und Filmtabletten)

Überzogene Tabletten bestehen aus einem Kern und einer gleichmäßigen, lückenlosen Schicht. Der Kern besteht im Allgemeinen aus einer Tablette oder einem Granulatkorn, bzw. Pellet.

Die aufgetragene Schicht entweder aus Zucker (=klassisches Zuckerdragee) oder aus einem anderen Filmbildner (= Filmtabletten). Die Schicht ist meist gefärbt und kann gegebenenfalls noch andere Substanzen enthalten, um die Eigenschaften der fertigen Arzneiform in der gewünschten Weise zu verändern (Geruch, Geschmack, ...)

Unter Dragieren versteht man das Umhüllen eines Kerns mit Zuckerschichten. Heute werden immer häufiger andere Überzugsmaterialien verwendet. Besteht die Schicht nur noch aus einem einzigen dünnen Film, spricht man von Filmtabletten.

Gründe für das Überziehen von Tabletten:

• Überdecken unangenehmen Geschmacks
• Verdecken eines unangenehmen oder uneinheitlichen Aussehens
• Schutz der Arzneistoffe vor äußeren Einflüssen
• Erzielung einer Resistenz gegen Magensaft
• Ganz allgemein Steuerung / Modifizierung der Wirkstofffreisetzung
• Erleichtern des Schluckens
• Erleichterung der Identifizierung (Arzneimittelsicherheit)

Zuckerdragierung

Dies ist das klassische Dragieren, d.h. das Überziehen der Kerne mit Zuckerlösungen. Die hohen Produktionskosten, die Schwierigkeiten den Prozess zu standardisieren (automatisieren) und die lange Herstellungsdauer von bis zu einer Woche pro Charge lassen dieses Verfahren zugunsten der Filmtablette immer weiter zurücktreten.

Beim Kaltdragieren wird die Zuckerlösung bei normaler Zimmertemperatur aufgetragen, beim Warmdragieren (Heißdragieren) wird der erwärmte Zuckersirup verwendet (ca. 50 – 60° C).

Der Vorgang findet in Dragierkesseln statt, in der die Kerne durch Rotation der Trommel ins Rollen gebracht werden. Die Dragierflüssigkeit wird zugesetzt und überzieht nach und nach die Kerne. Gleichzeitig wird vorsichtig getrocknet (Fön oder UV-Strahler). Der Vorgang wird so lange wiederholt bis sich eine ausreichend dicke und stabile Schicht um den Kern gebildet hat. Dies kann bis zu 50 Dargiervorgänge erfordern. Die Kerne erfahren dadurch eine Größen- und Volumenzunahme.

Dragierprozess im Einzelnen

• Imprägnieren

zum Schutz vor dem Eindringen der Dragierflüssigkeit in den Kern; z.B. mit Schellacklösungen oder Polymerisaten.

• Andecken

zum mechanischen Schutz und zum Vorbereiten des Auftragens. Andecksirup enthält neben dem Zucker noch Bindemittel (PVP, Cellulose, usw.)

• Auftragen (bis zu 50 mal)

Das Auftragen ist der eigentliche Dragiervorgang. Wird bis zum Erreichen der gewünschten Dicke wiederholt.

• Färben

Zum Färben wird der letzten Auftragsschicht Farbstoff zugesetzt (1 – 3%).

• Glätten

Der Glättsirup wird aufgetragen, um Unebenheiten zu beseitigen. Langsames Trocknen ist wichtig, daher keine Wärmezufuhr.

• Polieren

Zum Verbessern des Aussehens wird mit Öl oder Polierwachs in besonderen mit Filz ausgeschlagenen Trommeln ohne Wärmeanwendung laufen gelassen.

Schnelldragierung

Die Schnelldragierung entspricht in ihren wesentlichen Arbeitsgängen der oben beschriebenen Dragierung. Die Zeitersparnis wird dadurch realisiert, daß man sich mit einer um 70% – 90% geringeren Schichtdicke zufrieden gibt. Ferner werden zum Schnelldragieren Dragieremulsionen verwendet. In wenigen Stunden lassen sich so Dragees herstellen

Filmtabletten (Filmdragees)

engl: film coated tablets

Der Unterschied zur Dragierung liegt darin, daß die Kerne mit einer einzigen, durchgehenden, gefärbten Schicht aus besonderen Überzugsmaterialen überzogen wird. Weder das Volumen noch die Form des Kerns wird dabei verändert. Gravuren bleiben sichtbar. Obwohl diese Schicht nur sehr dünn ist, so soll sie doch alle wesentlichen Vorteile der unter "Gründe für das Überziehen" genannten Eigenschaften erhalten.

Der entscheidende Vorteil der Filmüberzüge ist die dramatische Zeitersparnis.

Überzugsmaterialien werden üblicherweise nach chemischen oder funktionellen Gesichtspunkten eingeteilt.

• Chemische Unterteilung

• Cellulose und Cellulosederivate
• Methacrylsäurecoploymere
• Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Derivate

• Funktionelle Einteilung

• Schnelllösliche Filmbildner
  • Ethylcellulose
  • PVP
  • Polyvidonacetat

• Magensaftlösliche und dünndarmlösliche Filmbildner
  • Hydroxpropylmethylcellulosephtalat
  • Carboxymethylcellulose
  • Polyvinylacetatphtalat
  • Schellack
  • Methacrylsäureester

• Unlösliche Filmbildner
  • Ethylcellulose
  • Methacrylsäureester

Andere Hilfsstoffe wie Weichmacher (Citronensäureester. Phtalatsäureester, Polyalkohole, Polyoxyethylenderivate) erhöhen die Flexibilität des Filmes und setzen die Sprödigkeit herab. Als Farbstoffe werden (mit Einschränkungen) die üblichen Lebensmittelfarbstoffe verwendet. Die Verwendung von Farbstoffen in Arzneimitteln ist in der Arzneimittelfarbstoffverordnung (AMFarbV) geregelt.