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Β-Methylamino-L-alanin

chemische Verbindung
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β-Methylamino-L-alanin, oder BMAA, ist eine nichtproteinogene Aminosäure die von Cyanobakterien produziert wird. BMAA ist ein Neurotoxin dessen potentielle Beteiligung an verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen Gegenstand wissenschaftlicher Forschung ist.

Struktur und Eigenschaften

BMAA ist ein Derivat der Aminosäure Alanin und besitzt zusätzlich eine Methylamino-Gruppe in der Seitenkette. Die nichtproteinogene Aminosäure ist eine polare Base.

Vorkommen und Nachweis

BMAA wird in Salzwasser, Süßwasser aber auch an Land von Cyanobakterien produziert.[1][2] Kultivierte, nicht stickstoffbindende Cyanobakterien zeigen in stickstoffarmen Medien eine erhöhte BMAA-Produktion.[3] BMAA wurde in Wasserorganismen und Pflanzen gefunden, die Symbiosen mit Cyanobakterien eingehen, dazu gehören bestimmte Flechten, Algenfarne, die Blattstiele der tropischen Blütenpflanze Gunnera, Palmfarne, sowie Tiere, die die Hüllen der Palmfarnsamen essen, wie die eigentlichen Flughunde.[4][5][6][7]

Haifischflossen enthalten hohe Konzentrationen an BMAA.[8] Aufgrund der Neurotoxizität von BMAA, stellt der Konsum von Haifischflossensuppe und Haifischknorpeltabletten ein potentielle Gesundheitsrisiko dar.[9] Der Nachweis von BMAA ist mit verschiedenen Labormethoden möglich, darunter Flüssigchromatographie, High-performance Flüssigchromatographie, Massenspektrometrie, Proteinsequenzierung, Kapillarelektrophorese und NMR-Spektroskopie.[10]

Neurotoxizität

BMAA kann die Blut-Hirn-Schranke von Ratten durchqueren. Dies verläuft langsamer als die Aufnahme in andere Organe, allerdings bildet sich dadurch ein Reservoir das übereinen langen Zeitraum BMAA freigibt.[11][12]

Mechanismen

Der Mechanismus durch den BMAA-Aufnahme über die Schädigung von Motoneuronen zum Tod führen kann, ist nicht vollständig erforscht, aber vieles deutet auf mehrere Wirkmechanismen hin.

Die akute Wirkung von BMAA ist excitotoxisch an Glutamatrezeptoren wie NMDA-, AMPA- und Kainat-Rezeptoren.[13][14] Aktivierung des metabotropen Glutamatrezeptor 5 löst im betroffenen Neuron vermutlich oxidative Stress durch Abbau von Glutathion aus.[15]

BMAA kann an Stelle von L-Serin fälschlicherweise in entstehende Proteine eingebaut werden, was zu fehlerhafter Proteinfaltung und Protein aggregation führen kann. Dies sind typische Kennzeichen von Proteinfehlfaltungserkrankungen bzw. Tauopathien wie z.B. Alzheimer, Parkinson, amyotropher Lateralsklerose (ALS), progressiver supranukleärer Blickparese (PSP), und Lewy-Körper-Demenz. In vitro-Studien haben gezeigt, dass ein Überschuss an vorhandenem L-Serin den Einbau von BMAA in Proteine unterbinden kann.[16]

Wirkung

Eine Studie die mit südlichen Grünmerkatzen, welche bezüglich des apoE4-Gens homozygotisch sind (einem Risikofaktoren für Alzheimer), fand bei Tieren denen BMAA oral verabreicht wurde typische histopathologische Kennzeichen für Alzheimer, darunter Beta-Amyloid-Plaque und Akkumulation neurofibrillärer Tangles. Versuchstiere Die geringere BMAA-Dosen verabreicht bekamen, zeigten eine mit der BMAA-Menge korrelierte Verringerung der pathologischen Merkmale. Versuchstiere die gleichzeitig L-Serin verabreicht bekamen, hatten 70% weniger Beta-Amyloid-Plaques und neurofibrilläre Tangles als Tiere denen nur BMAA verabreicht wurde. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Serin die neurotoxischen Effekte von BMAA verringern kann.

In diesem Experiment wurden erstmalig in-vivo Alzheimer-Erkrankungen induziert, die sowohl Amyloid-Beta-Plaque als auch hyperphosphoryliertes Tau-Protein zeigen. Die Studie zeigt ausserdem, dass das natürliche Toxin BMAA in Interaktion mit der genetischen Prävalenz neurodegenerative Erkrankungen auslösen kann.[17]

Degenerative Erkrankungen des Bewegungsapparats wurden in Tieren beschrieben, die sich von Palmfarnspezies ernähren. Diese Beobachtung ist Ausgangspunkt von Studien zu Zusammenhängen zwischen Palmfarnen und der Ätiologie des locomotor diseases have been described in animals grazing on cycad species, fueling interest in a possible link between the plant and the etiology of ALS/PDC Parkinson-Demenz-Komplex (ALS/PDC) . Subsequent laboratory investigations discovered the presence of BMAA. BMAA induced severe neurotoxicity in rhesus macaques, including.[18]

There are reports that low BMAA concentrations can selectively kill cultured motor neurons from mouse spinal cords and produce reactive oxygen species.[14][19]

Scientists have also found that newborn rats treated with BMAA show a progressive neurodegeneration in the hippocampus, including intracellular fibrillar inclusions, and impaired learning and memory as adults.[20][21][22] In addition BMAA has been reported to be excreted into rodent breast milk, and subsequently transferred to the suckling offspring, suggesting mothers and cows milk might be other possible exposure routes.[23]

Human cases

Chronic dietary exposure to BMAA is now considered to be a cause of the amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism–dementia complex (ALS/PDC) that had an extremely high rate of incidence among the Chamorro people of Guam.[24] The Chamorro call the condition lytico-bodig.[25] In the 1950s, ALS/PDC prevalence ratios and death rates for Chamorro residents of Guam and Rota were 50–100 times that of developed countries, including the United States.[25] No demonstrable heritable or viral factors were found for the disease, and a subsequent decline of ALS/PDC after 1963 on Guam led to the search for responsible environmental agents.[26] The use of flour made from cycad seed (Cycas micronesica[27]) in traditional food items decreased as that plant became rarer and the Chamorro population became more Americanized following World War II.[28] Cycads harbor symbiotic cyanobacteria of the genus Nostoc in specialized roots which push up through the leaf litter into the light; these cyanobacteria produce BMAA.[29]

In addition to eating traditional food items from cycad flour directly, BMAA may be ingested by humans through biomagnification. Flying foxes, a Chamorro delicacy, forage on the fleshy seed covering of cycad seeds and concentrate the toxin in their bodies. Twenty-four specimens of flying foxes from museum collections were tested for BMAA, which was found in large concentrations in the flying foxes from Guam.[30] CurrentlyVorlage:When there are studies examining BMAA biomagnification in marine and estuarine systems and its possible impact on human health outside of Guam.Vorlage:Citation needed

Studies on human brain tissue of ALS/PDC, ALS, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, and neurological controls indicated that BMAA is present in non-genetic progressive neurodegenerative disease, but not in controls or genetic-based Huntington's disease.[31][32][33][34]

Currently, there is ongoing research into the role of BMAA as an environmental factor in neurodegenerative disease.[35][36]

Klinische Studien

Safe and effective ways of treating ALS patients with Vorlage:Sm-serine, which has been found to protect non-human primates from BMAA-induced neurodegeneration, have been goals of clinical trials conducted by the Phoenix Neurological Associates and the Forbes/Norris ALS/MND clinic and sponsored by the Institute for Ethnomedicine.[37][38]

See also

  1. ↑ Diverse taxa of cyanobacteria produce b-N-methylamino-L-alanine, a neurotoxic amino acid. In: PNAS. 102. Jahrgang, Nr. 14, 2005, S. 5074–5078, doi:10.1073/pnas.0501526102, PMID 15809446, PMC 555964 (freier Volltext), bibcode:2005PNAS..102.5074C.
  2. ↑ β-N-methylamino-L-alanine (BMAA) in novel South African cyanobacterial isolates. In: Ecotoxicology and Environmental Safety. 71. Jahrgang, Nr. 2, 2008, S. 309–313, doi:10.1016/j.ecoenv.2008.04.010, PMID 18538391.
  3. ↑ Nitrogen starvation of cyanobacteria results in the production of β-N-methylamino-L-alanine. In: Toxicon. 58. Jahrgang, Nr. 2, 2011, S. 187–194, doi:10.1016/j.toxicon.2011.05.017, PMID 21704054.
  4. ↑ Vega, A, Bell, A.: a-amino-β-methylaminopropionic acid, a new amino acid from seeds of cycas circinalis. In: Phytochemistry. 6. Jahrgang, Nr. 5, 1967, S. 759–762, doi:10.1016/s0031-9422(00)86018-5.
  5. ↑ Banack, SA, Cox, PA.: Biomagnification of cycad neurotoxins in flying foxes: implications for ALS-PDC in Guam. In: Neurology. 61. Jahrgang, Nr. 3, 2003, S. 387–9, doi:10.1212/01.wnl.0000078320.18564.9f, PMID 12913204.
  6. ↑ Dietary BMAA exposure in an amyotrophic lateral sclerosis cluster from Southern France. In: PLOS ONE. 8. Jahrgang, Nr. 12, 2013, S. e83406, doi:10.1371/journal.pone.0083406, PMID 24349504, PMC 3862759 (freier Volltext), bibcode:2013PLoSO...883406M.
  7. ↑ Linking β-methylamino-L-alanine exposure to sporadic amyotrophic lateral sclerosis in Annapolis, MD. In: Toxicon. 70. Jahrgang, 2013, S. 179–183, doi:10.1016/j.toxicon.2013.04.010, PMID 23660330.
  8. ↑ Kiyo Mondo, Neil Hammerschlag, Margaret Basile, John Pablo, Sandra A. Banack, Deborah C. Mash: Cyanobacterial Neurotoxin β-N-Methylamino-L-alanine (BMAA) in Shark Fins. In: Marine Drugs. 10. Jahrgang, Nr. 2, 2012, S. 509–520, doi:10.3390/md10020509, PMID 22412816, PMC 3297012 (freier Volltext).
  9. ↑ Neurotoxins in shark fins: A human health concern. Science Daily, 23. Februar 2012;.
  10. ↑ Cohen, SA.: Analytical techniques for the detection of a-amino- β-methylaminopropionic acid. In: Analyst. 137. Jahrgang, Nr. 9, 2012, S. 1991–2005, doi:10.1039/c2an16250d, PMID 22421821.
  11. ↑ Mash D, et al. Neurotoxic non-protein amino acid BMAA in brain from patients dying with ALS and Alzheimer’s diseaseVorlage:Toter Link/!...nourl (Seite dauerhaft nicht mehr abrufbar, festgestellt im Oktober 2016.) poster presented at: American Academy of Neurology Annual Meeting, Chicago, IL, 17 April 2008 Neurology 2008;70(suppl 1):A329.
  12. ↑ Xie X, et al. Tracking brain uptake and protein incorporation of cyanobacterial toxin BMAAVorlage:Toter Link/!...nourl (Seite dauerhaft nicht mehr abrufbar, festgestellt im Oktober 2016.) abstract presented at: 22nd Annual Symposium on ALS/MND, Sydney, Australia, 1 December 2011.
  13. ↑ Neurotoxicity of β -N-methylamino-L-alanine (BMAA) and β-N-oxalylamino-L-alanine (BOAA) on cultured cortical neurons. In: Brain Research. 497. Jahrgang, Nr. 1, 1989, S. 64–71, doi:10.1016/0006-8993(89)90970-0, PMID 2551452.
  14. ↑ a b β-N-methylamino-L-alanine enhances neurotoxicity through multiple mechanisms. In: Neurobiology of Disease. 25. Jahrgang, Nr. 2, 2007, S. 360–366, doi:10.1016/j.nbd.2006.10.002, PMID 17098435, PMC 3959771 (freier Volltext).
  15. ↑ Synergistic toxicity of the environmental neurotoxins methylmercury and β-N-methylamino-L-alanine. In: Neuropharmacology and Neurotoxicology. 23. Jahrgang, Nr. 4, 2012, S. 216–219, doi:10.1097/WNR.0b013e32834fe6d6, PMID 22314682.
  16. ↑ The Non-Protein Amino Acid BMAA Is Misincorporated into Human Proteins in Place of l-Serine Causing Protein Misfolding and Aggregation. In: PLOS ONE. 8. Jahrgang, Nr. 9, 2013, S. e75376, doi:10.1371/journal.pone.0075376, PMID 24086518, PMC 3783393 (freier Volltext), bibcode:2013PLoSO...875376D.
  17. ↑ Dietary exposure to an environmental toxin triggers neurofibrillary tangles and amyloid deposits in the brain. In: Proceedings of the Royal Society B. 283. Jahrgang, Nr. 1823, 2015, S. 20152397, doi:10.1098/rspb.2015.2397, PMID 26791617, PMC 4795023 (freier Volltext).
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  23. ↑ Marie Andersson, Oskar Karlsson, Ulrika Bergström, Eva B. Brittebo, Ingvar Brandt: Maternal Transfer of the Cyanobacterial Neurotoxin β-N-Methylamino-L-Alanine (BMAA) via Milk to Suckling Offspring. In: PLOS ONE. 8. Jahrgang, Nr. 10, 2013, ISSN 1932-6203, S. e78133, doi:10.1371/journal.pone.0078133, PMID 24194910, PMC 3806833 (freier Volltext).
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  38. ↑ Safety Study of High Doses of Zinc in ALS Patients (completed).
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