Die Inselzelltransplantation oder auch Inseltransplantation ist ein chirurgisches Therapieverfahren zur Behandlung des insulinpflichtigen Diabetes mellitus. Dabei werden den Patienten Langerhanssche Inseln aus der Bauchspeicheldrüse von Organspendern implantiert, in der Regel in das Blutgefäßsystem der Leber. Die Inselzelltransplantation ist, neben der Transplantation der vollständigen Bauchspeicheldrüse, derzeit das einzige Therapieverfahren, das im Erfolgsfall die behandelten Patienten von der Pflicht zur äusseren Zufuhr von Insulin befreit. Es kommt damit einer Heilung des insulinpflichtigen Diabetes mellitus am nächsten. Aufgrund bestimmter Nebenwirkungen und Nachteile sowie wegen fehlender Erkenntnisse zu den Langzeitauswirkungen gilt die Inselzelltransplantation jedoch noch als experimentelle Therapie. Von 1974 bis August 2002 sind 583 Transplantationen weltweit registriert worden, davon 493 nach 1990.
Langerhanssche Inseln
Bei den Langerhansschen Inseln handelt es sich um kompakte und abgegrenzte Zellverbände mit einem Durchmesser von 50 bis 500 Mikrometern, die in der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) aufgrund ihrer im Vergleich zum umgebenden Gewebe helleren Färbung mikroskopisch erkennbar sind. Sie bestehen jeweils aus rund 1000 bis 2000 Zellen. Rund 60 bis 80 Prozent davon sind insulinproduzierende Betazellen. Deren Aufgabe ist die vom Blutzuckerspiegel und vom Hormon Glukagon regulierte Freisetzung des blutzuckersenkenden Hormons Insulin.
Die gesunde Bauchspeicheldrüse eines Erwachsenen enthält rund eine Million Langerhanssche Inseln mit einer Gesamtmasse von einem bis 1,5 Gramm. Dies entspricht rund zwei bis vier Prozent der Masse des Pankreas. Die Gesamtheit aller Inseln einer Bauchspeicheldrüse wird auch als endokrines Pankreas oder Inselorgan bezeichnet, da sich die Inseln hinsichtlich ihrer Funktion deutlich vom Rest der Bauchspeicheldrüse, dem sogenannten exokrinen Pankreas, unterscheiden. Die Aufgabe des exokrinen Gewebes der Bauchspeicheldrüse ist die Produktion von Verdauungsenzymen.
Bei einem insulinpflichtigen Diabetes mellitus sind die Betazellen in den Inseln irreparabel geschädigt. Dies ist beim Typ-1-Diabetes, der rund 90 Prozent der insulinpflichtigen Diabetiker betrifft, auf eine autoimmunologische Zerstörung der Betazellen zurückzuführen. Das dadurch bedingte Fehlen einer Insulinproduktion wird als absoluter Insulinmangel bezeichnet. Beim Typ-2-Diabetes hingegen gibt es für das Vorliegen einer Insulinabhängigkeit je nach Dauer der Erkrankung zwei verschiedene Mechanismen. Zum einen kann, bei ausreichender oder sogar erhöhter Insulin-Produktion durch die Betazellen des Körpers, die Reaktion der Körperzellen auf das Insulin vermindert sein. Dieser Zustand wird als Insulinresistenz oder auch als relativer Insulinmangel bezeichnet. In der Spätphase eines Typ-2-Diabetes kann es darüber hinaus zum Untergang der Betazellen kommen, wahrscheinlich bedingt durch eine chronische Überlastung in Folge einer lang andauernden erhöhten Insulinproduktion. Daraus resultiert dann wie beim Typ-1-Diabetes ein absoluter Insulinmangel.
Der exokrine Teil des Pankreas ist bei Diabetikern von der Erkrankung nicht betroffen und damit in der Regel gesund. Eine alleinige Transplantation der Inseln ist deshalb zur Behandlung eines insulinpflichtigen Diabetes mellitus eine mögliche Alternative zur Übertragung einer vollständigen Bauchspeicheldrüse. Darüber hinaus käme eine Inselzelltransplantation auch in Frage bei nicht-diabetischen Patienten, denen die Bauchspeicheldrüse aufgrund einer schweren Entzündung des exokrinen Teils (Pankreatitis) entfernt werden muss. Durch die Implantation der körpereigenen Inseln könnte dabei die Entstehung eines Diabetes mellitus verhindert werden.
Durchführung der Transplantation
Für die Gewinnung der Inseln und die Implantation sind verschiedene standardisierte Vorschriften etabliert und im Laufe der Jahre optimiert worden, so zum Beispiel das Edmonton-Protokoll oder das Gießener Protokoll. Zunächst ist es notwendig, die Inseln aus der Bauchspeicheldrüse zu isolieren, ein Prozess, der insgesamt vier bis sechs Stunden dauert. Dies geschieht durch eine enzymatische Verdauung des Pankreasgewebes mittels Kollagenase und eine anschließende Abtrennung der Inseln durch eine Dichtegradientenzentrifugation. Früher schloss sich zur Regeneration der Inseln eine Kultivierung für eine bestimmte Zeit in einem Zellkulturansatz an. Allerdings wird auf diesen Schritt in neueren Protokollen verzichtet. Die eigentliche Implantation, die bei planmäßigem Verlauf weniger als eine Stunde dauert, erfolgt minimal-invasiv unter lokaler Betäubung durch Injektion in die Pfortader der Leber. Mit dem Blutstrom verteilen sich die Inseln im Gefäßsystem der Leber und verbleiben dort. Die Lebergefäße haben sich, vor allem hinsichtlich der Nährstoffversorgung und der Reaktion auf den Blutzuckerspiegel, bisher als überlegen gegenüber anderen Implantationsorten erwiesen. Pro Kilogramm Körpergewicht werden mindestens 6000 Inseln transplantiert. Dabei wird von sogenannten Inseläquivalenten ausgegangen, also einem durchschnittlichen Durchmesser von 150 Mikrometern.
Die Durchführung der Implantation wäre prinzipiell ambulant möglich. Beim derzeitigen Stand schließt sich jedoch zum Zwecke der Überwachung und der Erforschung der unmittelbaren Auswirkungen ein Klinikaufenthalt von sieben bis zehn Tagen Dauer an. Wie bei anderen Organtransplantationen üblich, erfolgt auch bei der Inselzelltransplantation eine vorherige Auswahl von Empfänger und Spender nach bestimmten Gewebemerkmalen, um eine größtmögliche Kompatibilität zu erreichen. Die bisherigen Inselzelltransplantationen wurden nahezu alle in Kombination mit einer Nierentransplantation durchgeführt, entweder als gleichzeitige Transplantation der Inselzellen und der Niere oder nach einer bereits vorher erfolgten Nierentransplantation. Diabetes-Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz sowie Patienten, die bereits eine Nierentransplantation erhalten haben, sind deshalb neben Patienten mit einem instabilen Diabetes und häufigen schweren Unterzuckerungen gegenwärtig die Zielgruppen der Inselzelltransplantation. Prinzipiell käme eine Inselzelltransplantation für alle Patienten mit einem absoluten Insulinmangel in Frage. Die derzeitigen Ausschlusskriterien, wie sie beispielsweise im Gießener Protokoll festgelegt sind, schränken jedoch die Auswahl der Patienten auf eine kleine Gruppe von Typ-1-Diabetikern ein. Zu diesen Kontraindikationen gehören beispielsweise ein Alter von weniger als 18 oder mehr als 65 Jahren, ein Manifestationsalter nach dem 35. Lebensjahr, eine Diabetes-Dauer von weniger als 10 Jahren und das Vorliegen von Übergewicht oder einer Insulinresistenz.
Vorteile und Nutzen
Gegenüber der Transplantation einer kompletten Bauchspeicheldrüse bietet eine Inselzelltransplantation zwei wesentliche Vorteile.
Zum einen ist das Verfahren aufgrund der minimal-invasiven Injektionstechnik methodisch sehr viel einfacher durchzuführen als eine Pankreastransplantation. Der operative Aufwand und das Risiko bestimmter Operationskomplikationen sind deutlich geringer, da beispielsweise keine Blutgefäße und keine Ausführungsgänge zwischen dem Körper und dem neuen Organ verbunden werden müssen wie bei der Übertragung einer vollständigen Bauchspeicheldrüse. Bei alleiniger Implantation von Inseln ohne begleitende Nierentransplantation erfolgt keine Öffnung des Bauchraums. Dies reduziert vor allem das Risiko von schwerwiegenden Blutungen und von Infektionen. Auch eine mehrfache Behandlung im Fall des Funktionsverlustes der Inseln, ebenso wie eine stufenweise Implantation zur optimalen Abstimmung der Zahl der Inseln, ist vergleichsweise einfach möglich.
Zum anderen wird nur der bei einem Diabetiker betroffene Teil der Bauchspeicheldrüse implantiert und so die Menge an körperfremdem Gewebe und damit auch der entsprechenden immunologischen Komplikationen reduziert. Von einem möglichen Ausfall des Inselimplantats aufgrund einer Abstoßungsreaktion ist das exokrine Pankreasgewebe des Patienten nicht betroffen, während bei der Abstoßung einer kompletten Bauchspeicheldrüse auch deren exokrine Funktion verloren gehen würde. Auch die sogenannte Transplantationspankreatitis (englisch graft pancreatitis) entfällt bei einer Inselzelltransplantation. Dabei handelt es sich um eine Entzündung des exokrinen Gewebes einer transplantierten Bauchspeicheldrüse, die in vorübergehender und milder Form bei nahezu allen Patienten auftritt. Bei rund zehn bis 15 Prozent der Betroffenen kommt es jedoch zu schwereren, länger anhaltenden oder wiederholten Entzündungen, die zum Teil auch zum Funktionsverlust führen können.
Im Erfolgsfall führt eine Inselzelltransplantation zur völligen Befreiung des Patienten von der Notwendigkeit der äusseren Zufuhr von Insulin und der ständigen Blutzuckerkontrolle. Darüber hinaus wird auch eine deutliche Reduktion des Insulinbedarfs und der Häufigkeit des Auftretens von Stoffwechselkomplikationen als Teilerfolg gewertet. Der Hauptvorteil gegenüber der Behandlung durch regelmäßige Blutzuckermessungen und darauf basierender Zufuhr von Insulin ist, dass die Insulinversorgung durch die implantierten Inseln und die daraus resultierende Blutzuckerregulation im Wesentlichen der Funktion von körpereigenen Inseln in einer gesunden Bauchspeicheldrüse entspricht.
Nachteile und Nebenwirkungen
Hauptnachteil der Inselzelltransplantation ist, wie bei allen Organtransplantationen, die Notwendigkeit einer dauerhaften Unterdrückung der Abstoßungsreaktion, die vom Immunsystem des Körpers gegen das körperfremde Gewebe ausgeht. Hierzu müssen die Patienten regelmäßig sogenannte Immunsuppressiva einnehmen, also Medikamente, welche die Immunantwort abschwächen. Die immunsuppressive Behandlung erhöht mittel- und langfristig die Anfälligkeit für Infektionen sowie das Risiko bestimmter Krebserkrankungen. Als weiterer Nachteil hat sich nach den bisherigen Erfahrungen erwiesen, dass mit den derzeit verfügbaren Immunsuppressiva in den meisten Fällen keine vollständige Unterdrückung des Autoimmunprozesses möglich ist, der zur Zerstörung der körpereigenen Inseln geführt hat.
Aus methodischer Sicht ist die Ausbeute an Inseln mit den derzeitigen Isolierungsprotokollen nicht optimal. Für die Gewinnung der für eine Inselzelltransplantation notwendigen Anzahl an Inseln werden in der Regel zwei bis drei Bauchspeicheldrüsen benötigt. In nur wenigen Fällen ist bisher eine Insulinfreiheit des Patienten nach Transplantation von Inseln aus nur einem Spenderorgan gelungen. Da aus verschiedenen Gründen vergleichsweise wenig Pankreastransplantationen durchgeführt werden, führt dies momentan nicht zu Einschränkungen in der Verfügbarkeit von Spenderorganen. Einer Anwendung der Inselzelltransplantation in größerem Umfang steht dieses Problem jedoch entgegen.
Aufgrund der geringen Zahl der weltweit bisher durchgeführten Inselzelltransplantationen liegen noch keine gesicherten Erkenntnisse zu den Langzeitfolgen und zum therapeutischen Nutzen vor. Dies betrifft insbesondere die Frage, ob die Transplantation das Leben der Patienten verlängert oder die Häufigkeit und Schwere der diabetischen Spätkomplikationen verringert, und ob der mögliche therapeutische Nutzen die mit der immunsuppressiven Therapie verbundenen Risiken und Nebenwirkungen rechtfertigt. Auch eine gesicherte Kosten-Nutzen-Analyse steht noch aus.
Statistik und wichtige Forschungsrichtungen
An der Universität Gießen besteht seit dem Beginn der 1990er Jahre ein Internationales Register für Inselzelltransplantationen (International Islet Transplant Registry, ITR). Diesem werden rund 95 Prozent aller weltweit durchgeführten Transplantationen gemeldet. Von 1974 bis August 2002 wurden diesen Daten zufolge weltweit 583 Inselzelltransplantationen durchgeführt. Davon fanden 493 und damit rund 85 Prozent nach 1990 statt, die Zahl stieg von 27 im Jahr 1990 auf 69 im Jahr 2002. Zu den führenden Zentren in Europa für diese Methode gehörten in diesem Zeitraum neben Gießen mit 81 noch Mailand mit 55 und Genf mit 26 Transplantationen, in den USA Minneapolis mit 49, Miami mit 47, Pittsburgh mit 26 und St. Louis mit 17 sowie in Kanada Edmonton mit 42 Transplantationen. Die Ein-Jahres-Überlebensrate der Patienten betrug 96 Prozent. In rund 40 Prozent der Fälle war nach einem Jahr noch eine Funktion der transplantierten Inseln nachweisbar, bei etwa jedem vierten Patient wurde das Ziel der Insulinunabhängigkeit erreicht. Der längste registrierte Fall von Insulinfreiheit betrug im Jahr 2003 sechs Jahre.
Die Forschung zur Optimierung der Inselzelltransplantation konzentriert sich auf mehrere Bereiche. Zum einen wird versucht, die Ausbeute der Isolation zu verbessern und ein Verhältnis von „ein Spenderorgan, ein Empfänger“ zu erreichen. Darüber hinaus werden neben der Leber weitere Implantationsorte hinsichtlich ihrer Eignung und möglicher Vorteile untersucht, insbesondere im Hinblick auf eine Abschirmung vor immunologischen Reaktionen und damit auf das Langzeitüberleben der Inseln. Durch die Einkapselung der Inseln mit verschiedenen Biomaterialien soll ein Schutz vor Abstoßungsreaktionen und Autoimmunprozessen erreicht werden. Auch die Verringerung der Nebenwirkungen der Immunsuppressiva durch eine Optimierung der Therapie und die Entwicklung neuer, spezifisch wirkender Medikamente ist ein wesentlicher Teil der Forschung.
Mögliche Alternativen zur Transplantation von Inseln aus Spenderorganen, die sich derzeit im Forschungsstadium befinden, sind unter anderem
- die Verwendung von tierischen Inseln im Rahmen einer sogenannten Xenotransplantation
- die Transplantation von Stammzellen beziehungsweise aus Stammzellen gezüchteten Betazellen
- die genetische Manipulation von patienteneigenen Leberzellen, um diese zur Produktion und Speicherung von Insulin anzuregen (sogenannte PDX-1 Leberzellen)
- die Induktion einer Betazellregeneration in der Bauchspeicheldrüse des Patienten
Historische Informationen
Die erste experimentelle Übertragung von Pankreasgewebe wurde am 18. Dezember 1891 von Oskar Minkowski im Rahmen eines Vortrages vorgestellt. Er hatte dazu einem Hund, der nach Entfernung der Bauchspeicheldrüse diabetisch geworden war, Fragmente des Pankreas unter die Bauchhaut transplantiert[1]. Bereits am 20. Dezember 1893 versuchte der Arzt P. Watson Williams zusammen mit einem Kollegen am Royal Infirmary Hospital in Bristol erstmals eine entsprechende Operation an einem Menschen[2]. Sie transplantierten dazu einem 15-jährigen Jungen mit Typ-1-Diabetes drei Stücke eines Pankreas von einem frisch geschlachteten Schaf. Trotz einer vorübergehenden Verbesserung der diabetischen Symptome verstarb der Junge wenige Tage später, wahrscheinlich aufgrund der hyperakuten Abstoßung des tierischen Gewebes und damit dem Verlust von dessen Funktion.
Die erste Pankreastransplantation im Menschen wurde 1966 von Richard Lillehei an der Universität von Minnesota durchgeführt[3]. Bis etwa 1990 galt die Pankreastransplantation als experimentelle Therapie. Seitdem wird sie unter bestimmten Bedingungen auch in der klinischen Praxis durchgeführt, wenn auch nicht so häufig wie andere Organtransplantationen. Wie die Inselzelltransplantation erfolgt sie in den meisten Fällen in Kombination mit der Übertragung einer Niere; 75 Prozent finden parallel zu einer Nierentransplantation und 15 Prozent danach statt. Nach Erfolgen mit der Transplantation von Inseln in experimentellen Studien an Ratten zum Beginn der 1970er Jahre wurde davon ausgegangen, dass die Inselzelltransplantation die Pankreastransplantation in der klinischen Praxis in naher Zukunft ablösen würde. Möglich geworden waren diese Ergebnisse durch die Entwicklung entsprechender Methoden zur effektiven Isolierung der Inseln aus dem Pankreasgewebe in der Mitte der 1960er Jahre. Die erste erfolgreiche experimentelle Inselzelltransplantation erfolgte 1972[4]. Ein Jahr später konnte gezeigt werden, dass eine Implantation in das Gefäßsystem der Leber von Vorteil war gegenüber einer Transplantation in den Bauchraum.
Die erste erfolgreiche Inselzelltransplantation beim Menschen gelang allerdings erst 1990 am Washington University Medical Center in St. Louis[5]. Am 26. November 1992 wurde an der Universität Gießen die erste erfolgreiche Transplantation im Bereich von Eurotransplant durchgeführt. Mit der Einführung des Edmonton-Protokolls im Jahr 1999 stieg der Anteil der Patienten, die ein Jahr nach Transplantation noch ohne äußere Insulingabe auskamen, von rund acht Prozent auf rund 50 Prozent bei den Patienten, die nach 1999 behandelt wurden. Dazu beigetragen hat insbesondere die Erhöhung der Ausbeute durch das neue Protokoll sowie der Verzicht auf bestimmte Immunsuppressiva. Die erste auf einer Lebendspende basierende Inselzelltransplantation, bei der einer 27jährigen Patientin Inseln ihrer gesunden 56jährigen Mutter übertragen wurden, fand am 19. Januar 2005 am Universitätskrankenhaus Kyoto statt[6].
Quellen
- ↑ O. Minkowski: Weitere Mitteilungen über den Diabetes mellitus nach Exstirpation des Pankreas. In: Berliner Klinische Wochenschrift. 29/1892, S. 90-94
- ↑ P.W. Williams: Notes on diabetes treated with extract and by grafts of sheep´s pancreas. In: British Medical Journal. 2/1894, S. 1303
- ↑ W.D. Kelly, R.C. Lillehei, F.K. Merkel, Y. Idezuki, F.C. Goetz: Allotransplantation of the pancreas and duodenum along with the kidney in diabetic nephropathy. In: Surgery. 61(6)/1967. Elsevier, S. 827-837, ISSN 0039-6060
- ↑ W.F. Ballinger et al.: Transplantation of intact pancreatic islets in rats. In: Surgery. 72(2)/1972. Elsevier, S. 175–186, ISSN 0039-6060
- ↑ D.W. Scharp et al.: Insulin independence after islet transplantation into type I diabetic patient. In: Diabetes. 39/(4)/1990. American Diabetes Association, S. 515-518, ISSN 0012-1797
- ↑ S. Matsumoto et al.: Insulin independence of unstable diabetic patient after single living donor islet transplantation. In: Transplantation Proceedings. Elsevier Science, S. 3427-3429, 37(8)/2005, ISSN 0041-1345
Literatur
- J.R. Lakey, M. Mirbolooki, A.M. Shapiro: Current status of clinical islet cell transplantation. In: Methods in Molecular Biology. 333/2006. Humana Press, S. 47-104, ISSN 1064-3745
- A.N. Balamurugan, R. Bottino, N. Giannoukakis, C. Smetanka: Prospective and challenges of islet transplantation for the therapy of autoimmune diabetes. In: Pancreas. 32(2)/2006. Lippincott Williams & Wilkins, S. 231-243, ISSN 0885-3177