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Acetylcystein

synthetische chemische Verbindung
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Strukturformel
Strukturformel von (R)-N-Acetylcystein
Allgemeines
Freiname Acetylcystein
Andere Namen
  • L-α-Acetamido-β-mercaptoproprionsäure
  • (R)-2-Acetylamino-3-sulfanylpropansäure
  • ACC
  • N-Acetylcystein (NAC)
  • (R)-N-Acetylcystein
  • L-N-Acetylcystein
  • N-Acetyl-L-cystein
  • Acetylcysteinum
Summenformel C5H9NO3S
Kurzbeschreibung

Weißer kristalliner Feststoff[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 616-91-1
PubChem 12035
DrugBank DB06151
Wikidata Q375613
Arzneistoffangaben
ATC-Code
Wirkstoffklasse

Expektorans

Wirkmechanismus

Spaltung der Disulfidbrücken des Sekrets in den Bronchien

Eigenschaften
Molare Masse 163,20 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

106–108 °C[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1]
keine GHS-Piktogramme

H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze[1]
Toxikologische Daten

5050 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[1]

Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Acetylcystein (abgekürzt ACC, NAC; veraltet Mercaptursäure) ist eine synthetisch hergestellte chemische Verbindung. Sie wird als Arzneistoff bei Atemwegserkrankungen mit festsitzendem Auswurf, d. h. als Hustenlöser eingesetzt; die Wirksamkeit ist allerdings umstritten.[2]

Seine am besten belegte Wirkung hat Acetylcystein als Gegenmittel bei Paracetamolintoxikation. Weiterhin findet Acetylcystein im Off-Label-Use Anwendung in der Nephrologie, bei Infektionskrankheiten und in der Psychiatrie.

Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften

Acetylcystein ist ein Abkömmling der natürlich vorkommenden Aminosäure Cystein. Seine Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 1 Stunde.[3] Acetylcystein unterliegt nach oraler Gabe einem ausgeprägten First-Pass-Effekt, wobei es zum L-Cystein deacetyliert wird. Dem Wirkstoff und seinem Metaboliten werden eine schleimverflüssigende (sekretolytische bzw. mukolytische) und auswurffördende (sekretomotorische) Wirkung im Bronchialtrakt zugesprochen. Die Wirkung soll durch Spaltung von Disulfidbrücken zustande kommen, die in den Mukopolysacchariden vorkommen, aus denen das in den Bronchien gebildete Sekret besteht. Der in den Bronchien festsitzende zähe Schleim soll durch Verflüssigung besser abgehustet werden können.[3] Als alternativer Wirkungsmechanismus wird eine entzündungshemmende Wirkung diskutiert, die auf der Fähigkeit der reaktiven SH-Gruppe des Acetylcysteins beruhen soll, chemische Radikale zu binden.

Ferner stellt Acetylcystein dem Körper Cystein zur Verfügung, welches er zur Bildung von Glutathion benötigt. Glutathion spielt eine wichtige Rolle in der Biotransformation schädlicher Substanzen („Entgiftung“). Speziell beim Abbau von Paracetamol durch Cytochrom P450 entsteht N-Acetyl-p-benzochinonimin, welches Leberzellen zerstört und durch Glutathion neutralisiert wird.

Acetylcystein hemmt in vitro die Expression von Prostaglandin-E2 und COX-2[4], was möglicherweise auf seine Wirkung als Antioxidans[5][6][7] und der einhergehenden Beeinflussung des redox-sensitiven Transkriptionsfaktors NF-kB beruht.[8]

Acetylcystein ist weitgehend untoxisch und hat wenig unerwünschte Wirkungen. Dies konnte in präklinischen Studien gezeigt werden.[9][10] So führte beispielsweise die perorale Gabe von 300 mg pro kg Körpergewicht des Wirkstoffs über 52 Wochen bei Hunden zu keinerlei gesundheitlichen Veränderungen.[11]

In einer klinischen Studie am Menschen zeigte sich, dass eine Tagesdosis von 11,6 g Acetylcystein oral über einen Zeitraum von drei Monaten nicht zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führt.[3]

Bei der intravenösen Acetylcystein-Behandlung der Paracetamol-Vergiftung beim Menschen liegen Erfahrungen mit Tagesmaximaldosen von bis zu 30 g Acetylcystein vor. Die intravenöse Gabe von sehr hohen Acetylcystein-Mengen hat insbesondere bei schneller Applikation zu teilweise irreversiblen anaphylaktoiden Reaktionen geführt. In einem Fall wurden nach massiver intravenöser Überdosierung epileptische Anfälle und Hirnödem mit Todesfolge berichtet.[3]

Derivate des Acetylcysteins sind Abbauprodukte der Kondensationsprodukte von Glutathion mit Fremdstoffen im menschlichen Körper (im Rahmen der Biotransformation) und können im Urin nachgewiesen werden.

Geschichte

1960 wurde herausgefunden, dass Thiole eine schleimlösende Wirkung haben.[12] Besonders ausgeprägt ist die Wirkung in Verbindung mit Cystein. Wegen der Oxidationsempfindlichkeit des Cysteins wurde N-Acetylcystein eingesetzt.

A. L. Sheffner wies die mukolytische Eigenschaften des N-Acetylcysteins 1963 nach und Sprince zeigte 1986, dass die Anwendung bei Rauchern eine pulmoprotektive Wirkung hat.[12]

Anwendungsgebiete

Atemwegserkrankungen

Acetylcystein ist ein viel verwendeter Wirkstoff zur Schleimverflüssigung und Auswurfförderung bei Husten. Er wird dazu peroral, inhalativ oder parenteral verabreicht.

Die Wirksamkeit hinsichtlich einer schleimverflüssigenden Wirkung von Acetylcystein ist für einfache Atemwegsinfekte nicht belegt.[13] Die therapeutische Wirksamkeit bei Bronchitis ist nicht unumstritten, da die aus den 1980er Jahren stammenden Studien heutigen Ansprüchen an ein Studiendesign nicht standhalten.[14] Dementsprechend gibt es nach der DEGAM-Leitlinie auch keine Empfehlung für ACC bei der Behandlung eines grippalen Infektes oder einer akuten Bronchitis, da in randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Studien keine signifikanten Effekte auf Lungenfunktion, Bronchialschleim, systemische Oxygenierung und/oder Beatmungsnotwendigkeit nachgewiesen werden konnten. Der Einsatz von ACC als Schleimlöser wird aus medizinischer Sicht kritisch hinterfragt.[13]

Bei der Mukoviszidose, einer Erkrankung die mit einer starken Bildung von zähem Schleim in den Bronchien einhergeht, scheinen hohe Dosen von Acetylcystein jedoch eine Besserung der Symptomatik zu bewirken.[15]

Antidot bei Überdosierungen

Erwiesen wirksam ist Acetylcystein als Antidot bei Vergiftungen bzw. Überdosierungen mit Paracetamol oder Acrylnitril. Hierbei kommen sehr hohe Dosen bei stationärer Behandlung zum Einsatz,[13] wobei ACC für 72 Stunden oral oder 20 bis 21 Stunden intravenös gegeben wird. Dabei ist die orale Gabe genauso wirksam wie die intravenöse, aber schlechter verträglich, da Übelkeit und Erbrechen auftreten. Zumindest in Europa wird deshalb die intravenöse Gabe bevorzugt. Am effektivsten ist die Therapie, wenn sie in weniger als acht Stunden nach Paracetamolaufnahme begonnen wird. Auch in allen Phasen der Schwangerschaft wird ACC als Antidot empfohlen.[16][17][18][19][20][21]

Aminosäurenzufuhr

Acetylcystein ist häufig als Bestandteil enthalten in Infusionslösungen zur parenteralen Aminosäurenzufuhr bei Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz, hepatischer Enzephalopathie und bei Dialyse-Patienten.[13]

Sonstige (Off-Label-Use)

Nephrologie

Außerhalb zugelassener Anwendungsgebiete, d. h. im Off-Label-Use, wird Acetylcystein bei der Vorbeugung gegen akutes Nierenversagen bei Risikopatienten vor Röntgenverfahren mit Kontrastmitteln eingesetzt. Hier werden jeweils 2 × 600 mg am Tag vor der Untersuchung und am Untersuchungstag gegeben. Die Wirksamkeit dieser Maßnahme ist umstritten. Während einige wenige Studien eine hohe Wirksamkeit der Acetylcystein-Prophylaxe fanden, zeigte sich in der Mehrzahl der Untersuchungen kein signifikanter Effekt.[22]

Infektionskrankheiten

In Tierversuchen an Mäusen hat sich gezeigt, dass ACC die Überlebensrate nach einer Infektion mit Malaria-Erregern – Parasiten der Gattung Plasmodium – von 20 auf 100 Prozent steigert. Der Körper wird in die Lage versetzt, die Leberzellen vor einem Überschuss an freiem Häm zu schützen, das bei der Zerstörung roter Blutkörperchen ins Blut abgegeben wird. Ob der Wirkstoff auch bei einer Malaria-Erkrankung des Menschen hilft, ist nicht durch Studien erwiesen.[23][24]

In einer tierexperimentiellen Studie wurde die Wirkung von Acetylcystein als Antioxidans untersucht. Die Autoren folgern aus ihren Untersuchungen, dass ACC einen günstigen Effekt auf unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Antibiotika haben könnte. Für Chinolone, Aminoglykoside und Beta-Lactam-Antibiotika stellten sie unter zusätzlicher Gabe von ACC eine verringerte Schädigung von Mitochondrien fest. Erklärt werden könne dies durch die Endosymbiontentheorie, nach der sich die heutigen Mitochondrien gewisse Ähnlichkeiten zu den Bakterien erhalten haben. ACC spielt hierbei anscheinend eine Rolle bei der Aufrechterhaltung des in den Zellen verfügbaren Glutathions, einem körpereigenen Antioxidans, welches bei Anwendung der genannten Antibiotika an Mäusen nach 4 Tagen, ohne gleichzeitige Gabe von ACC, aufgebraucht war. Weitere Studien, mit denen sich die Ergebnisse auch auf den Menschen übertragen ließen, stehen aus.[25][26]

Der Einsatz von Acetylcystein bei HIV- und AIDS-Patienten wurde in kleinen Studien untersucht. Bisher wurden keine signifikanten Auswirkungen einer ACC-Behandlung auf die Surrogatmarker des HIV-Krankheitsverlaufes wie Viruslast oder Anzahl der CD4-Zellen nachgewiesen. Eine Stellungnahme der Fachgesellschaften und eine offizielle Therapieempfehlung zu Acetylcystein existiert bisher nicht.

Der Einsatz von Acetylcystein bei chronischer Prostatitis ist in Forschungskreisen im Gespräch. Mukoproteine bilden einen Hauptbestandteil des Prostatasekretes. Die Verabreichung eines Mukolytikums dient hierbei der Reinigung der Drüsengänge der Prostata. Dies wurde bislang in einigen Einzelfällen mit ACC mit Erfolg erprobt, jedoch noch nicht klinisch nachgewiesen.[27]

Psychiatrie

Auch in der Psychiatrie spielt Acetylcystein aufgrund seiner Wirkung auf den Glutaminstoffwechsel im Gehirn zunehmend eine Rolle. Insbesondere der Einsatz bei Schizophrenie,[28] Zwangsstörungen[29] und Depressionen[30] ist dabei Gegenstand der Forschung.

In der Drogentherapie könnte ACC zukünftig eine Rolle spielen. Tierversuche haben gezeigt, dass kokainsüchtige Ratten durch ACC stärker die Motivation verloren, sich die Droge zu verabreichen, als solche, denen ein Placebo gegeben wurde.[31]

Literatur

  • T. Ahola, V. Fellman, R. Laaksonen, J. Laitila, R. Lapatto, P. J. Neuvonen, K. O. Raivio: Pharmacokinetics of intravenous N-acetylcysteine in pre-term new-born infants. In: Eur J Clin Pharmacol. 55, 1999, S. 645–650.
  • G. K. Isbister, I. K. Bucens, I. M. Whyte: Paracetamol overdose in a preterm neonate. In: Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 85, 2001, S. F70–F2.

Handelsnamen

Monopräparate

ACC (D, A, CH), Acemuc (D), Acemucol (CH), Acetyst (D), Aeromuc (A), Dynamucil (CH), Ecomucyl (CH), Fluimucil (D, A, CH), Helvetussin (CH), Mucobene (A), Mucofluid (CH), Myxofat (D), NAC (D), Secresol (CH), Solmucol (CH), diverse Generika (D, CH)

Kombinationspräparate

Alvesin (D), Aminopäd (D), Aminoplasmal (D), Deltamin (D), Infesol (D), Nephrotec (D), Periplasmal (D, A), Pädamin (A), Rinofluimucil (CH), Salviamin (D), Solmucalm (CH)

Einzelnachweise

  1. ↑ a b c d e f Datenblatt N-Acetyl-L-cysteine bei Sigma-Aldrich (PDF).Vorlage:Sigma-Aldrich/Abruf nicht angegeben
  2. ↑ Acetylcysteine and carbocysteine to treat acute upper and lower respiratory tract infections in children without chronic broncho-pulmonary disease | Cochrane. doi:10.1002/14651858.CD003124.pub4 (cochrane.org [abgerufen am 23. Juni 2017]).
  3. ↑ a b c d Fachinformation NAC Sandoz® Brausetabletten (PDF, 43kB).
  4. ↑ T. Origuchi, K. Migita, T. Nakashima, S. Honda, S. Yamasaki: Regulation of cyclooxygenase-2 expression in human osteoblastic cells by N-acetylcysteine. In: The Journal of Laboratory and Clinical Medicine. Band 136, Nr. 5, 1. November 2000, S. 390–394, doi:10.1067/mlc.2000.110369, PMID 11079466.
  5. ↑ Yu Sun, Jie Chen, Basil Rigas: Chemopreventive agents induce oxidative stress in cancer cells leading to COX-2 overexpression and COX-2-independent cell death. In: Carcinogenesis. 30, 2008, S. 93–100, doi:10.1093/carcin/bgn242.
  6. ↑ T. Origuchi, K. Migita, T. Nakashima: Regulation of cyclooxygenase-2 expression in human osteoblastic cells by N-acetylcysteine. In: J Lab Clin Med. 136(5), Nov 2000, S. 390–394.
  7. ↑ Erica Hoffer, Yelena Baum, A. Menahem Nahir: N-Acetylcysteine enhances the action of anti-inflammatory drugs as suppressors of prostaglandin production in monocytes. In: Mediators of Inflammation. 11, 2002, S. 321–323.
  8. ↑ Michael J Morgan, Zheng-gang Liu: Crosstalk of reactive oxygen species and NF-κB signaling. In: Cell Research. Band 21, Nr. 1, 1. Januar 2011, S. 103–115, doi:10.1038/cr.2010.178, PMID 21187859, PMC 3193400 (freier Volltext).
  9. ↑ D. C. Plumb: Veterinary Drug Handbook. In: PharmaVet Publishing. White Bear Lake (USA), 1999.
  10. ↑ R. E. Johnston, H. C. Hawkins, J. H. Weikel Jr.: The toxicity of N-acetylcysteine in laboratory animals. In: Semin Oncol. 10, Suppl 1, 1983, S. 17–24.
  11. ↑ H. Keller, A. Faulstich, M. Elker, M. Grell, S. Wuschko, J. H. Rehders: Klinische Studie zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von N-Acetylcystein bei der Behandlung der COB/COPD des Pferdes. In: Prakt Tierarzt. 82(2), 2001, S. 108–117.
  12. ↑ a b Wolf-Dieter Müller-Jahncke, Christoph Friedrich, Ulrich Meyer: Arzneimittelgeschichte. 2., überarbeitete und erweiterte Auflage. Wissenschaftliche Vertragsgesellschaft mbH, Stuttgart 2005, ISBN 978-3-8047-2113-5, S. 185.
  13. ↑ a b c d Deniz Cicek u. a.: Fortbildungstelegramm Pharmazie: Acetylcystein. (Memento vom 6. Oktober 2014 im Internet Archive) Universität Düsseldorf, 7, 2013, S. 60–74.
  14. ↑ Arzneiverordnung in der Praxis. (Memento vom 24. September 2011 im Internet Archive) (PDF; 397 kB) Band 33, 3. Ausgabe, Juli 2006.
  15. ↑ R. Tirouvanziam u. a.: High-dose oral N-acetylcysteine, a glutathione prodrug, modulates inflammation in cystic fibrosis. In: PNAS 103, 2006, S. 4628–4633. PMID 16537378.
  16. ↑ H. Kupferschmidt:Therapie der Paracetamolvergiftung (Schweizerisches Toxikologisches Informationszentrum; PDF; 72 kB).
  17. ↑ M. J. Smilkstein, G. L. Knapp, K. W. Kulig, B. H. Rumack: Efficacy of oral N-acetylcysteine in the treatment of acetaminophen overdose. Analysis of the national multicenter study (1976 to 1985). In: N. Engl. J. Med. Band 319, Nr. 24, Dezember 1988, S. 1557–1562, PMID 3059186.
  18. ↑ L. F. Prescott, J. Park, A. Ballantyne, P. Adriaenssens, A. T. Proudfoot: Treatment of paracetamol (acetaminophen) poisoning with N-acetylcysteine. In: Lancet. Band 2, Nr. 8035, August 1977, S. 432–434, PMID 70646.
  19. ↑ E. Kozer, G. Koren: Management of paracetamol overdose: current controversies. In: Drug Saf. Band 24, Nr. 7, 2001, S. 503–512, PMID 11444723.
  20. ↑ B. Bailey: Are there teratogenic risks associated with antidotes used in the acute management of poisoned pregnant women? In: Birth Defects Res Part A-Clin Mol Teratol. Band 67, Nr. 2, Februar 2003, S. 133–140, doi:10.1002/bdra.10007, PMID 12769509.
  21. ↑ Richard Dekhuijzen: N-Acetylcysteine and cytoprotective effects against bronchopulmonary damage: from in vitro studies to clinical application. In: Roberta Masella, Giuseppe Mazza (Hrsg.): Glutathione and Sulfur Amino Acids in Human Health and Disease. Wiley, 2009, ISBN 0-470-17085-9, S. 519–542.
  22. ↑ Steven Fishbane: N-Acetylcysteine in the Prevention of Contrast-Induced Nephropathy. In: Clin J Am Soc Nephrol. Nr. 3, 2008, S. 281–287 (Volltext, Abstract).
  23. ↑ E. Seixas, R. Gozzelino, A. Chora u. a.: Heme oxygenase-1 affords protection against noncerebral forms of severe malaria. In: PNAS. Band 106, Nr. 37, September 2009, S. 15837–15842, doi:10.1073/pnas.0903419106, PMID 19706490, PMC 2728109 (freier Volltext).
  24. ↑ Mit Hustenlöser gegen Malaria. auf: wissenschaft.de, Zugriff am 5. Juli 2010.
  25. ↑ Antibiotika: Langzeitschäden durch oxidative Schädigung von Mitochondrien. (Memento vom 14. September 2013 im Internet Archive)
  26. ↑ S. Kalghatgi, C. S. Spina, J. C. Costello, M. Liesa, J. R. Morones-Ramirez, S. Slomovic, A. Molina, O. S. Shirihai, J. J. Collins: Bactericidal Antibiotics Induce Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Damage in Mammalian Cells. In: Science Translational Medicine. 5, 2013, S. 192ra85–192ra85, doi:10.1126/scitranslmed.3006055.
  27. ↑ zur Hypothese ACC bei chronischer Prostatitis In: Laborjournal. 3, 2007, S. 14–18. (PDF; 3,6 MB).
  28. ↑ Michael Berk, David Copolov, Olivia Dean, Kristy Lu, Sue Jeavons, Ian Schapkaitz, Murray Anderson-Hunt, Fiona Judd u. a.: N-Acetyl Cysteine as a Glutathione Precursor for Schizophrenia—A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial. In: Biological Psychiatry. 64 (5), 2008, S. 361–368.
  29. ↑ D. L. Lafleur u. a.: N-acetylcysteine augmentation in serotonin reuptake inhibitor refractory obsessive-compulsive disorder. In: Psychopharmacology. Band 184, Nummer 2, Januar 2006, S. 254–256.
  30. ↑ M. Berk, D. Copolov, O. Dean, K. Lu, S. Jeavons, I. Schapkaitz, M. Andersonhunt, A. Bush: N-Acetyl Cysteine for Depressive Symptoms in Bipolar Disorder—A Double-Blind Randomized Placebo-Controlled Trial. In: Biological Psychiatry. 64 (6), 2008, S. 468–475. doi:10.1016/j.biopsych.2008.04.022. PMID 18534556.
  31. ↑ Eric Ducret, Mickaël Puaud, Jérôme Lacoste, Aude Belin-Rauscent, Maxime Fouyssac, Emilie Dugast, Jennifer E. Murray, Barry J. Everitt, Jean-Luc Houeto, David Belin: N-Acetylcysteine Facilitates Self-Imposed Abstinence After Escalation of Cocaine Intake. In: Biological Psychiatry. doi:10.1016/j.biopsych.2015.09.019. PMID 26592462.
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