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| Allgemeines | ||||||||||
| Freiname | Sacubitril | |||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C24H29NO5 | |||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||
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| Arzneistoffangaben | ||||||||||
| Wirkstoffklasse | ||||||||||
| Wirkmechanismus | ||||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||
| Molare Masse | 411,49 g·mol−1 | |||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||
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| Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | ||||||||||
Sacubitril (auch: AHU-377) ist ein Arzneistoff und wirkt als Neprilysin-Inhibitor. In einer festen Kombination mit Valsartan (Handelsname Entresto) zeigt er in Zulassungsstudien positive Ergebnisse zur Behandlung der Herzinsuffizienz.
Pharmakologische Eigenschaften
Sacubitril ist ein Prodrug, das eine Esterase durch die Entfernung einer Ethylgruppe in den eigentlichen Wirkstoff überführt. Dieser ist ein Inhibitor des Neprilysins, einer neutralen Endopeptidase aus der Gruppe der Metalloproteasen, das zahlreiche endogene vasoaktive Peptide abbaut, wie natriuretische Peptide, Bradykinin oder Adrenomedullin. Durch die Hemmung des Abbaus steigt die Konzentration dieser Stoffe, die zusammen und dann vermehrt der neurohormonalen Überaktivierung mit Vasokonstriktion und Natriumretention mit maladaptivem kardialem Remodeling entgegenwirken.[2]
Sacubitril selbst hat allein keine Blutdruck-senkende Wirkung.
Die mittelfristigen und Langzeit-Wirkungen von Sacubitril sind derzeit noch ungenügend untersucht. Neprilysin degradiert physiologischerweise Beta-Amyloide, die bei der Alzheimer-Krankheit eine wichtige Rolle spielen. Ein Nebeneffekt könnte daher eine Amyloid-Anhäufung sein. Mäuse, bei denen Neprilysin ausgeschaltet wurde, zeigten alzheimerähnliche Symptome.
PARADIGM-HF-Studie mit Fixkombination mit Valsartan
Eine von Novartis finanzierte doppelblind randomisierte klinischen Studie (PARADIGM-HF) an mehreren Instituten musste nach im Median 27 Monaten follow-up abgebrochen werden, da bei einer planmäßigen Interimsanalyse die vorspezifizierte Grenze für einen überstark positiven Effekt erreicht wurde.[3]
Dabei war die Fix-Kombination LCZ696 von Sacubitril und dem AT1-Antagonisten Valsartan, zweimal täglich oral gegeben, dem ACE-Hemmer Enalapril, 10 mg zweimal täglich, deutlich überlegen. Es wurden 8.442 Patienten mit einer mittleren bis schweren systolischen Herzinsuffizienz und einer Ejektionsfraktion von höchstens 40 % behandelt, von denen zum Zeitpunkt des Studienabbruchs 21,8 % der mit LCZ696 therapierten Patienten den primären Endpunkt, Tod aus kardiovaskulärer Ursache oder Krankenhausbehandlung wegen Herzinsuffizienz), erreichten, gegen 26,5 % in der Kontroll-Gruppe (Hazard-ratio (HR) 0,80, und 17,0 % gegen 19,8 % verstarben (HR 0,84). Daraus ergibt sich, dass 32 Patienten mit LCZ696 behandelt werden müssen, um einen weiteren Tod durch Herzinsuffizienz zu verhindern (Anzahl der notwendigen Behandlungen, number needed to treat = 32). Unter LCZ696 war auch die Rate der Krankenhauseinweisungen um 21 % reduziert, die Symptome der Herzinsuffizienz geringer und die physische Leistungsfähigkeit besser.
Einzelnachweise
- ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
- ↑ Mariell Jessup: Neprilysin inhibition – a novel therapy for heart failure in: New England Journal of Medicine, 2014, Band 371, S. 1062–1064, doi:10.1056/NEJMe1409898.
- ↑ John J.V. McMurray, Milton Packer, Akshay S. Desai, Jianjian Gong, Martin P. Lefkowitz, Adel R. Rizkala, Jean L. Rouleau, Victor C. Shi, Scott D. Solomon, Karl Swedberg, Michael R. Zile, for the PARADIGM-HF Investigators and Committees: Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure in: New England Journal of Medicine, 2014, Band 371, S. 993–1004; doi:10.1056/NEJMoa1409077.