Tyloxapol

chemische Verbindung
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Tacholiquin

Tacholiquin ist ein Medizinprodukt mit dem Wirkstoff Tyloxapol, der seit mehr als 50 Jahren zur Schleimlösung bei Erkrankungen der Atemwege und der Lunge eingesetzt wird. Tyloxapol wirkt rein physikalisch, indem es die Oberflächenspannung von Atemwegsschleim herabsetzt[1] und hilft das Sputum zu verflüssigen[2][3] ,[4]. Tacholiquin® kommt z.B. bei Bronchitis, Bronchiolitis, Nebenhöhlen-/Lungenentzündung, Bronchiektasen, Asthma oder Pseudokrupp, bevorzugt als Inhalation mittels Druckluftvernebler,zur Anwendung. Tacholiquin® ist in Deutschland als mukolytisches Arzneimittel seit 1.September1956 auf dem Markt. Aufgrund seiner rein physikalischen Wirkweise erhielt es im Jahr 2007 den Status eines Medizinprodukts.

Zusammensetzung

Tacholiquin ® enthält:

  • 1 % Tyloxapol (oberflächenaktiver Wirkstoff)
  • 5 % Glycerin (zur Konstanthaltung des Aerosolnebels)
  • 2 % Natriumhydrogencarbonat (zur Erzeugung eines schwach alkalischen Milieus)
  • in steriler wässriger Lösung (in einer 20 ml-Flasche sowie einzeln dosiert als 10 x 5 ml Monodose).

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete

Bei Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die durch stark zähflüssigen Auswurf charakterisiert sind, hilft Tacholiquin®, den zähen Schleim zu verflüssigen und die Sekretbeläge zu lösen, so dass deren Abtransport erleichtert wird [5]. Dementsprechend liegen die Hauptanwendungsgebiete[6] in der Behandlung akuter und chronischer Reizzustände der Atemwegsschleimhäute, wie sie vorliegen bei Nebenhöhlen-, Rachenschleimhaut- und Luftröhrenentzündung, Bronchitis und Bronchiolitis (Entzündung der großen und kleinen Bronchien), Keuchhusten, Asthma bronchiale (chronisch- entzündliche Erkrankung der Atemwege, verbunden mit anfallsartiger Luftnot), Pseudo-Krupp (virale Entzündung des Kehlkopfes, verbunden mit Husten und Atemnot). Eine große Zahl publizierter Berichte über erfolgreiche Anwendungen liegen für eine Reihe weiterer Indikationen vor (vgl. Anwendungsbeispiele aus der Praxis). Viele klinische und Laborstudien zu Tacholiquin datieren aus den 1950er- bis 1970er Jahren, als Tacholiquin als Arzneimittel klassifiziert war (seit 2007 als Medizinprodukt). In früheren Studien wurde Tyloxapol auch als Triton WR 1339 bezeichnet. Alevaire® ist ein früherer Markenname für eine Tyloxapol-Lösung mit einer niedrigeren Konzentration (0,125% Tyloxapol) als Tacholiquin (1%), aber denselben Hilfsstoffen (Natriumhydrogencarbonat und Glycerin). === Art der Anwendung und Dosierung ===[7] Tacholiquin®-Lösung kann als Inhalat und Instillat (Trachealkanüle - intratracheal, Bronchoskop - intrapulmonal) angewendet werden. Zur Inhalation ist die Vernebelung mittels eines Aerosolgerätes erforderlich. Es eignen sich handelsübliche Inhalationsgeräte (z.B. von PARI), insbesondere Druckluft-, Schwingmembran- oder Ultraschallvernebler. Ungeeignet ist die bloße Verdampfung mit Heißwasser. Tacholiquin® kann mit Salzlösungen Sole)oder sterilem bzw. destilliertem Wasser Wasser verdünnt inhaliert werden. Zudem kann es als Aerosol-Träger mit inhalativen Medikamenten gemischt werden, wie keimhemmenden Substanzen (z.B. Bacitracin, Tyrothricin, Erythromycin, Nystatin), bronchialerweiternden Mitteln (z. B. Orciprenalin, Salbutamol, Theophyllin), Kortikoiden, Anästhetika oder Antiallergika. Wegen der benetzenden Eigenschaften von Tyloxapol kann eine bessere Verteilung und Ablagerung inhalativer Medikamente erreicht, insbesondere bis hinein in die unteren Atemwege und in schlecht belüftete Regionen des Bronchialbaums[8][9][10].

Es bestehen keine Altersbeschränkungen hinsichtlich der Anwendung von Tacholiquin® bei Kindern, nachdem umfangreiche Erfahrungen mit dem Einsatz von Tacholiquin® auch bei Kindern aller Alterstufen einschließlich Frühgeborener vorliegen (s.u. Anwendungsbeispiele). Die folgenden Angaben gelten für Erwachsene wie für Kinder: Für Kurzinhalationen über 10 bis 15 Minuten werden üblicherweise mehrmals täglich jeweils 5 Milliliter (= Inhalt einer Monodose) Tacholiquin® 1% inhaliert. Für die kontinuierliche Dauerinhalation über mehrere Stunden reicht meist eine 0,1%ige Lösung aus, die durch Verdünnung mit destilliertem Wasser oder isotonischer Kochsalzlösung (aus der Apotheke) hergestellt wird. In schweren Fällen und bei bedrohlichen Zuständen respiratorischer Insuffizienz kann eine kontinuierliche Dauerinhalation über das Beatmungsgerät in der intensivmedizinischen Betreuung erfolgen. Da keine Gefahr einer Überdosierung mit Tacholiquin® besteht, lässt sich diese Behandlung bei Bedarf auf 24 bis 48 Stunden ausdehnen. Zur Instillation durch geschultes Fachpersonal wird Tacholiquin® 1:1 mit destilliertem Wasser oder Kochsalzlösung verdünnt und mittels Pipette, Spritze oder Bronchoskop direkt lokal auf die Schleimhaut aufgebracht, z.B. vor Absaugen des Schleims bei Trachealkanülenträgern oder bei der brochoalveolären Lavage (BAL).

Gegenanzeigen (Kontraindikationen) und Anwendungsbeschränkungen

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Präparates, bei Lungenödem sowie bei Flüssigkeitsansammlung in der Lunge sollte Tacholiquin® nicht verwendet werden. Besondere Vorsicht ist bei einem Sekretstau durch gestörten Abtransport von Schleim aus den Atemwegen erforderlich, z.B. beim (seltenen) malignen Ziliensyndrom, da hier mobilisierter Schleim Absaugebereitschaft erfordert. Zur Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine Daten vor; in diesen Fällen sollten Arzneimittel bzw. Medizinprodukte generell nur nach Rücksprache mit dem Arzt angewendet werden. Tacholiquin darf nicht intravenös verabreicht werden.

Nebenwirkungen und Verträglichkeit

Bei Inhalation von Tacholiquin können die ersten tiefen Atemzüge Hustenreiz auslösen, der nach der Benetzung der Schleimhaut wieder verschwindet[6]. Überempfindlichkeit auf die Lösung tritt sehr selten auf. Bei Allergikern kam es vereinzelt zu Nausea (Übelkeit). Ansonsten hat sich Tyloxapol auch bei Langzeitanwendung als sehr gut verträglich erwiesen[2][11]. In einer Übersichtsarbeit zu 15 Jahren klinischer Anwendung von Tyloxpol kommt Miller zu dem Schluss, dass die inhalative Substanz gut verträglich und sicher ist[12]. In verschiedenen Untersuchungen wurden Patienten bis zu vier Jahre laufend mit Tyloxapol behandelt, ohne dass spezifische Nebenwirkungen beobachtet wurden[13] . Sowohl Kinder als auch Erwachsene vertrugen bis zu 1.500 ml Tyloxapol pro Tag als kontinuierliche Aerosol-Gabe ohne Reizungen oder Schädigungen der Atemwegsschleimhaut[14]. Miller verabreichte Tyloxapol an Frühgeborene, die weniger als 1.000 g wogen, ohne dass er Haut- oder andere Nebenwirkungen in einem Maße feststellen konnte, die seiner Ansicht nach zu einer Kontraindikation von Tyloxapol bei Frühgeborenen hätte führen können[15]. Silverman konnte bei 200 Frühgeborenen keinen Nutzen, aber auch keinen Schaden der Vernebelung von Tyloxapol im Inkubator feststellen[16].

Tyloxapol wird von der Schleimhaut nicht in klinisch relevantem Ausmaß resorbiert[4]. Wechselwirkungen von Tacholiquin® mit Arzneimitteln sind keine bekannt[6].

Pharmakologie

Der Wirkstoff Tyloxapol beeinflusst das respiratorische System durch unterschiedliche Wirkungsmechanismen physikalischer Natur[2][4][17]:

  • Minderung der Oberflächenspannung
  • Minderung der Viskosität von Sekreten (Sekretolyse)und Schleim Mukolyse)
  • Lösen von Belägen durch Verringerung der Adhäsion (verbesserte Sekretomotorik)

Darus ergibt sich eine indirekte Förderung

  • des Abhustens von Sekreten und Schleim
  • der krankheitsbedingt beeinträchtigten Zilientätigkeit (mukoziliäre Clearance)
  • des Schleimhautkontakts von inhalierten Begleitmedikamenten.

Experimentell lässt sich zeigen, dass Tyloxapol schon in geringen Konzentrationen die Zähflüssigkeit (Viskosität) des Sputums (Bronchialauswurf) herabsetzt, es also tendenziell verflüssigt. Ravenel 1953)stellte eine Herabsetzung der Viskosität um 10-20% fest[18]. Wilde (1973)setzte Verdünnungsreihen an und beobachtete die stärkste Abnahme der Sputum-Viskosität bei Zugabe von 5%iger Tyloxapol-Lösung. Als Mechanismen dieser Effekt sieht er die Herabsetzung der Oberflächenspannung des Bronchialsekrets und das Eindringen des Wirkstoffs in den Schleim[2]. In der Folge werden auch an der Schleimhaut anhaftende Beläge leichter abgelöst, die Flimmerhaare der Schleimhaut werden wieder frei und können den Schleim abtransportieren (sekretomotorischer Effekt)[4]. Je länger Tacholiquin auf den Schleim einwirkt und je höher seine Konzentration, desto dünnflüssiger wird das Sputum. Diese Verflüssigung von Bronchialschleim (Mukolyse)zusammen mit der Förderung der Sekretomotorik erleichtern den Schleimauswurf z.B. durch Abhusten, was ein Therapieziel aller mit Verschleimung einhergehenden Atemwegserkrankungen ist. Da der Wirkstoff Tyloxapol in Tacholiquin rein physikalisch wirkt, also keine pharmakologische, metabolische oder immunologische Hauptwirkung aufweist, ist Tacholiquin 1%-Lösung nach neuerer Gesetzgebung als Medizinprodukt der Klasse 2a einzustufen[19].

Toxikologie

Die akute orale LD50 von Tyloxapol bei der Maus beträgt 1000 mg/kg und bei der Ratte 5000 mg/kg Körpergewicht[20] . Die LD50 beim Kaninchen nach intravenöser Applikation liegt bei 300 mg/kg Körpergewicht[11]. Bei der inhalativen Anwendung weist Tyloxapol als nichtionisches Netzmittel im Vergleich zu anionen- oder kationenaktiven Substanzen ein günstiges toxikologisches Profil auf. Eine wiederholte Benebelung (tgl. 1 Std. bis zu 4 Wochen) von Meerschweinchen mit Konzentrationen über 50% zog keine Veränderungen in den Atemwegsgeweben nach sich[11]. Bei weißen Ratten führte die 100fache Tacholiquin®-Dosis inhalativ (tgl. 8 Std. an 6 aufeinanderfolgenden Tagen) nicht zu pathologischen Veränderungen der Lunge oder dem Verhalten der Tiere[21].

Anwendungsbeispiele aus der Praxis

Tacholiquin 1%-Lösung bzw. sein Wirkstoff Tyloxapol wurde seit den 1950er-Jahren weltweit an Millionen von Patienten als Inhalations-Arzneimittel verabreicht. Der Erfahrungsschatz zu Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tacholiquin ist dementsprechend umfangreich und kann als konsistent bezeichnet werden[4][12], wenngleich die frühen Studien überwiegend den Charakter von Beobachtungsstudien haben und zeitbedingt vielfach nicht den heutigen Anforderungen an klinische Studien hinsichtlich Randomisierung, doppelter Verblindung, Vergleichsgruppen etc. entsprechen. Neben den im Absatz „Anwendungsgebiete“ genannten Indikationen wurde Tyloxapol bzw. Tacholiquin® erfolgreich eingesetzt auf folgenden Gebieten:

Lungenheilkunde

Dokuentierte Anwendungen sind Asthma bronchiale, Abszesse (Eiteransammlung in einem Gewebshohlraum), Atelektasen (nicht belüfteter Lungenbereich infolge kollabierter Lungenabschnitte), chronisch-obstruktive Bronchitis, Bronchiektasen (Ausweitungen der Bronchien), Lungenentzündung, Lungenemphysem, Tracheitis (Luftröhrenentzündung), Tuberkulose. Studienbeispiele: Bei Luftröhrenentzündung stellte Conley nach Anwendung von Tyloxapol eine raschere Lösung zähflüssigen Schleims fest[22]. Bei Patienten mit akutem und chronischem Asthma bronchiale berichtete Frank[23] von Erfolgen mit Alevaire® (0,125% Tyloxapol + NaHCO3 + Glycerin) in einer Pilotstudie: Die Inhalation bei schwerer Dyspnoe im akuten Anfall erzielte schon nach 15 Minuten bei der Hälfte der Patienten eine völlige oder erhebliche, mehrere Tage anhaltende Besserung. Patienten mit chronischem Asthma wurden bei ein- bis dreimal wöchentlicher Inhalation weitgehend symptomfrei. Eine spätere, placebokontrollierte Studie desselben Autors bei Patienten mit chronischem Asthma bestätigte die symptomatischen Verbesserungen, allerdings war die zweimal wöchentliche Inhalation von Alevaire® der Placeboinhalation nicht überlegen[24]. In einer doppelblinden Studie an 20 Patienten mit chronisch-obstruktiver Bronchitis (COPD) führte die Inhalationsbehandlung mit Alevaire® gegenüber destilliertem Wasser zu einer signifikanten Zunahme von Sputumvolumen und -trockengewicht[25]. Die Ergebnisse dieser Studie wurden jüngst in einer doppelblinden, randomisierten (noch unpublizierten) Cross-over-Studie mit Tacholiquin® 1% bestätigt: Die dreimal tägliche Inhalation für drei Wochen führte zu einer signifikanten Vermehrung des Auswurfs (gemessen als Sputumgewicht), einem erleichterten Abhusten und einer Abnahme von Interleukinen (Entzündungsbotenstoffen) im expektorierten Schleim (beides nicht signifikant) im Vergleich zur Inhalation einer isotonischen Kochsalzlösung[26].

  1. Wilde: Oberflächenspannungs- und Viskositäts-Messungen an Sputa unter dem Einfluss von Tacholiquin, notabene medici, 8. Jg., Heft 1, 1978
  2. a b c d Wilde: Aerosoltherapie mit Schleimlösern in der Lungenfachpraxis, notabene medici, 5. Jg., No. 2, 26–33, 1975
  3. Tainter, Nachod, Bird: Alevaire as a mucolytic agent, New Engl. J. Med. 253:764–767, 1955
  4. a b c d e Csernohorszky et al. Die Verwendung von Tacholiquin bei der Vorbeugung und Behandlung von postoperativen Lungenkomplikationen. Zentralblatt für Chirurgie, 88;1963:435-438
  5. Kamin W Arzneimittel-,Therapie-Kritik 2011/Folge 1 Hans Marseille Verlag GmbH München
  6. a b c Rote Liste 2015
  7. Tacholiquin®-1%-Gebrauchsanweisung, Bene-Arzneimittel GmbH, München
  8. Marcinkowski AL et al. Postdeposition dispersion of aerosol medications using surfactant carriers. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2008 Dec;21(4):361-70. doi: 10.1089/jamp.2008.0699
  9. Khanal A et al. Surfactant Driven Post-Deposition Spreading of Aerosols on Complex Aqueous Subphases. 1: High Deposition Flux Representative of Aerosol Delivery to Large Airways. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2015;5:382-393
  10. Sharma R et al. Surfactant Driven Post-Deposition Spreading of Aerosols on Complex Aqueous Subphases. 2: Low Deposition Flux Representative of Aerosol Delivery to Small Airways. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2015;5:394-405
  11. a b c Stieve FE Netzmittel in der Aerosoltherapie, Zeitschr. F. Aerosol-Forschung und -Therapie Nr.3/ 1957
  12. a b Miller JB Detergent aerosol therapy: a 15-year review of laboratory and clinical tolerance, Clinical medicine, 1967;74:37-40
  13. Miller, Conyers, Dinhoffer: A simple, safe bronchographic technique for children, J. Pediat. 1950,36:721ff
  14. Sadove M. S. et al. Postoperative aerosol therapy, J. A. M. A. 1954;156:759ff.
  15. Miller: Wetting agents in antibiotic mists, J. A. M. A. 1955; 159:738ff
  16. Silverman, Andersen: Controlled Trial of Effects of Alevaire Mist on Premature Infants. JAMA 1970,157:1093-1096
  17. Wilde: Oberflächenspannungs- und Viskositäts-Messungen an Sputa unter dem Einfluss von Tacholiquin,notabene medici,8.Jg.,Heft 1, 1978
  18. Ravenel: New techniques of humidification in pediatrics, J.A.M.A., Vol. 151:707–711, 1953
  19. EG-Richtline 93/42/EWG für Medizinprodukte
  20. http://www.drugbank.ca/drugs/DB06439, zuletzt aufgerufen 26.11.2015
  21. Miller, Boyer: A nontoxic detergent for aerosol use in dissolving viscid bronchopulmonary secretions, J. Pediatr.,767–771, 1952
  22. Conley: Diagnosis and treatment of encrustations in the trachea, J. A. M. A., Vol. 154, No. 10, 829, 1954
  23. Frank DE: WR 1339 inhalations in the treatment of asthmatic attacks and chronic asthma – a pilot study, Ann. Allergy 1955;3:313
  24. Frank DE et al. Clinical and spirometric evaluation of Alevaire inhalation treatment in patients with chronic asthma. Journal of Allergy 1957;28:316-324
  25. Paez, Miller: Surface-active agents in Sputum evacuation: a blind comparison with normal saline solution and distilled water, Chest 1971, 60:312-317
  26. Zielen S.; A double-blind, placebo controlled, randomized crossover trial to characterize the mucolytic effectiveness of Tacholiquin® in chronic bronchitis, Data on file, clinicaltrials.gov; NCT02515799