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Hämoglobin

organische Verbindung, Proteinkomplex, Tetramer
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Als Hämoglobin (Hb) bezeichnet man den eisenhaltigen roten Blutfarbstoff in den roten Blutkörperchen (Erythrozyten) der Wirbeltiere (und einiger Molluscen sowie weniger Crustaceen und Insekten) und seine Varianten. Es ermöglicht den Sauerstoff-Transport im Körper. Hämoglobin besteht aus dem eisenbindenden Häm als prosthetischer Gruppe und einem Globulin. In evolutionstheoretischer Hinsicht ist dabei interessant, dass die Struktur des Hämoglobins der des Chlorophylls (bei dem Magnesium statt Eisen das Zentralatom bildet) sehr ähnlich ist. Es gilt als Prototyp eines hochregulierten Proteins (siehe Allosterie und Kooperativität), was u. a. darauf beruht, dass es sich um ein Tetramer aus zwei alpha- und zwei beta-Untereinheiten (beim Erwachsenen) handelt. Abbauprodukt des Hämoglobins ist das Bilirubin.

3-dimensionale Struktur des Hämoglobins

Struktur des Häms

 
Häm-Gruppe: Porphyrin-Ring

Das Hämoglobin stellt eines der bestuntersuchten Proteine dar, seine Struktur wurde zusammen mit der des Myoglobin als eine der ersten überhaupt von Max Perutz und John Kendrew mit Hilfe der Röntgenkristallographie ermittelt. Im Zentrum des Häm (Protoporphyrin IX) ist ein Eisen-(II)-Ion positioniert. In dieser Situation ist es in der Lage 5–6 Ligandenbindungen aufzubauen, abhängig von der Tatsache ob Sauerstoff gebunden ist oder nicht. Vier Bindungen entstehen dabei mit den Stickstoffen des Pyrrolrings, der Porphyringruppe. Somit ist der Ring annähernd planar. Oberhalb ist dann ein proximales Histidin (Imidazol) gebunden. Dieses steht orthogonal zu den anderen vier Bindungen. Die sechste Bindung erfährt das Sauerstoffmolekül, das auf der Unterseite zwischen dem Häm und einem distalen Histidin positioniert ist.

Eigenschaft und Leistungen des Hämoglobin-Moleküls

– R (relaxed, Sauerstoff-bindend)
– T (tense, Kohlendioxid-bindend)
  • 1 g Hb kann in vitro 1,389 ml Sauerstoff binden, in vivo jedoch nur 1,34 ml (Hüfnersche Zahl)
  • kooperative Bindung von vier Sauerstoffmolekülen mit steigender Affinität (positive Kooperativität)
  • Schutz des zweiwertigen Häm-Eisens vor Valenzwechsel
Datei:Haemo-bnd-kurve.gif

Hämoglobin besitzt eine charakteristische Sauerstoffbindungskurve, die im physiologischen Bereich sehr flach verläuft - seine Sauerstoffbeladung ändert sich nur gering in der Relation zum Sauerstoffpartialdruck. Weiterhin sehr auffällig: der Halbsättigungsdruck bei 26 mm Hg, sowie der S-förmige-Verlauf (siehe Kooperativität).

  • da in 100 ml Blut 15 g Hb enthalten sind, ergibt sich mit Hilfe der Hüfner-Zahl für 100 ml Blut eine 100 %ige Sauerstoffsättigung zu 15 * 1,34 = 20,1 ml Sauerstoff
  • "mm Hg" steht für Millimeter Quecksilbersäule, Torr - eine Einheit des Drucks (SI-Formelzeichen: p), die in der Medizin häufig verwendet wird - z. B. auch bei der Blutdruckmessung

Eigenschaften und Leistungen roter Blutkörperchen (Erythrozyten)

  • Jeder Erythrozyt enthält 280 Millionen Hämoglobinmoleküle, das sind 70 Prozent von dessen Proteinkonzentration.
  • Der Mensch enthält durchschnittlich 2,5 · 1013 Erythrozyten, entsprechend 900 Gramm Hämoglobin bzw. 3,5 Gramm Eisen.
  • Während der 120-tägigen Lebensdauer legt jeder Erythrozyt etwa 400 Kilometer Wegstrecke zurück und ermöglicht einen 175.000-fachen Wechsel des Beladungszustandes mit O2 bzw. CO2.
  • Die wichtigsten Stoffwechselwege sind die Glykolyse (Bildung von ATP; Aufrechterhaltung des Membranpotenzials) und der Pentosephosphatweg (Schaffung des Reduktionsäquivalents NADPH, dann Glutathion, durch Oxidation von Glukose-6-phosphat) zum Erhalt der Häm-Funktionen.

Funktionelle Zusammenhänge

Die Sauerstoffbindungskurve wird auf der X-Achse nach rechts verschoben durch:

Die Rechtsverschiebung führt dazu, daß das Hämoglobin leichter Sauerstoff abgibt. Ein Bsp.: Ein arbeitender Muskel verbraucht sehr viel Sauerstoff für die Kontraktion. Da er die Energie z. T. in Wärme umsetzt, steigt in der arbeitenden Muskulatur die Temperatur an. Außerdem setzt er Lactat (eine Säure) frei, der pH-Wert sinkt. Durch den gesteigerten Stoffwechsel entsteht vermehrt Kohlendioxid: durch die lokalen Effekte kann die Muskulatur mehr Sauerstoff aus dem Blut entnehmen.

  • Die Muskulatur verfügt über Myoglobin (siehe unten), das eine höhere Affinität zu Sauerstoff besitzt (Sauerstoff stärker anzieht). Es dient als Sauerstoff-Speicher.

Die Sauerstoffbindungskurve wird auf der X-Achse nach links verschoben durch:

Die Linksverschiebung führt dazu, daß Hämoglobin Sauerstoff stärker bindet. Dies macht man sich z. B. bei Herzoperationen zu nutze, indem man den Patienten unterkühlt, um sein Blut maximal mit Sauerstoff zu sättigen. Tiere, die Winterschlaf halten, profitieren ebenfalls von diesem Effekt. In den Lungen wird ein Teil des Kohlendioxids im Zuge der Ausatmung abgegeben - das Hb kann wieder leichter mit Sauerstoff beladen werden.

Während der Schwangerschaft muß Sauerstoff durch die Plazenta (Mutterkuchen) zum Fötus transportiert werden. Das ungeborene Kind besitzt einen anderen Hämoglobin-Typ, das HbF, das Sauerstoff mit wesentlich höherer Affinität bindet. Außerdem ist der Hämatokrit im Vergleich zur Mutter stark erhöht. Auf diese Weise gelangt durch die Nabelschnur genug Sauerstoff zum Fötus.

Kohlenmonoxid, CO, ist sehr giftig: Es bindet 200-300 mal leichter an Hb als Sauerstoff. Einmal gebunden, kann es z. B. lediglich durch Sauerstoffdruckbehandlung in einer Druckkammer verdrängt werden - es blockiert also Bindungsstellen für Sauerstoff. Bei starken Rauchern sind bis zu 10 % des Hämoglobins mit CO besetzt - mit ein Grund ihrer Kurzatmigkeit.

2,3-Bisphosphoglycerat ist ein Nebenprodukt des Glucose-Stoffwechsels der roten Blutkörperchen. Es bindet an Hämoglobin und verursacht einen allosterischen Effekt; die Abnahme der Affinität des Hbs zum Sauerstoff. Eine Erhöhung der 2,3-BPG-Konzentration ist bei der Höhenanpassung zu beobachten. Sinn dieser Regulation ist folgender: Ist die Sauerstoffsättigung im Blut durch die "dünne Luft" in großer Höhe vermindert, gibt Hb den gebundenen Sauerstoff an die Verbraucher schlechter ab als bei hoher Sättigung (siehe Bindungskurve). Trotzdem muß die Versorgung aller Organe mit O2 gewährleistet sein. Hb muß also weniger affin zum Sauerstoff werden, um die Peripherie ausreichend zu versorgen.

Normalbereich

Als Normalbereich wird der Bereich bezeichnet in dem die Werte von 96% aller gesunden Menschen liegen.

Hämoglobin bei Menschen
g/dl
(alte Einheit) 		mmol/l
(SI-Einheit)
Männer 14–18 8,7–11,2
Frauen 12–16 7,5–9,9
  • ein erhöhter Hämoglobin-Wert bedeutet meistens auch eine erhöhte Erythrozyten-Anzahl und kann z. B. bei Aufenthalt in großen Höhen (Sauerstoffmangel) oder durch Flüssigkeitsverlust auftreten (Polyglobulie).
  • ein verringerter Hämoglobin-Wert wird als Anämie bezeichnet.

Ein erhöhter/verringerter Hämoglobin-Wert ist immer abhängig vom Normalwert. Liegt der Normalwert bei 11,2 mmol/l dann kann ein Wert von 8,7 mmol/l schon zu Symptomen von Anämie führen. Liegt der Normalwert bei 9 mmol/l dann treten bei 8,7 mmol/l noch keine Symptome auf.

Degradation von Hämoglobin

Wenn die roten Blutkörperchen das Ende ihres Lebens erreicht haben, werden diese Aufgebrochen und das Hämoglobin inklusive des Eisens wiederverwertet. Das Hauptprodukt des Abbaus des Häms ist Bilirubin. Bilirubin hat im Körper keine wirkliche Funktion. Beim gesunden Menschen wird Bilirubin in der Leber abgebaut und dann größtenteils mit der Galle in den Darm abgegeben und über den Stuhl ausgeschieden. Ein geringer Anteil des Bilirubins wird wieder über den Darm aufgenommen und über die Niere ausgeschieden (gelbe Farbe des Urins). Verschiedene Lebererkrankungen wie die Leberentzündung (Hepatitis) oder Abflussbehinderungen in der Gallenblase (Gallensteine) führen zu einer erhöhten Bilirubinkonzentration. Bilirubin ist der Farbstoff, der bei Einlagerung in die Haut zur so genannten Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut und Augäpfel) führt.

Hämoglobin-Typen

Durch Genduplikationen des Globin-Gens sind unterschiedliche Untereinheiten des Hämoglobins entstanden, welche unterschiedliche Affinitäten für Sauerstoff besitzen. Die Kombinationen dieser Untereinheiten als Tetramer werden je nach Sauerstoffbedarf zu unterschiedlichen Zeitpunkten synthetisiert, beispielsweise um als Fötus im Mutterleib Sauerstoff aus dem mütterlichen Blut zu erhalten.

Embryonale Hämoglobine:

  • Gower 1 (ξ2ε2)
  • Gower 2 (α2ε2)
  • Hämoglobin Portland (ξ2γ2)

Adulte Hämoglobine (werden embryonal und nach der Geburt exprimiert):

  • Hämoglobin F (α2γ2) - Im Fötus das dominierende Hämoglobin, in Erwachsenen 1 %
  • Hämoglobin A (α2β2) - 97 %
  • Hämaglobin A2 (α2δ2) - 2,5 %; δ Synthese beginnt gegen Ende der Embryonalentwicklung

Andere Sauerstoff-bindende Proteine

Hämoglobin ist nicht das einzige Sauerstoff-bindende Protein in der Natur. Es existieren eine Vielzahl von Sauerstoff-bindenden und -transportierenden Proteinen in der Tier- und Pflanzenwelt inclusive Bakterien, Protozoen und Pilze.

  • Myoglobin: Im Muskel von Wirbeltieren (inklusive Mensch) findet man Myoglobin, ein Monomer der mit Hämoglobin nah verwandt ist. Es dient als Sauerstoffspeicher im Muskel. Die Affinität zu Sauerstoff ist höher als beim Hämoglobin, es nimmt also Sauerstoff aus dem Blut auf und gibt ihn bei Bedarf ab.
  • Cytoglobin: Mit Myoglobin verwandt und erst vor kurzem entdeckt wurde Cytoglobin, welches in nahezu allen Zellen der Wirbeltiere vorkommt. Es dient vermutlich ebenso als Sauerstoffspeicher in der Zelle. Es scheint sogar, dass Myoglobin wohl während der Evolution die muskelspezifische Variante des Cytoglobins geworden ist.
  • Neuroglobin: Eine weitere Verwandte von Cytoglobin und ebenso erst vor kurzem entdeckt ist Neuroglobin. Dieses kommt in neuronalem Gewebe vor (Gehirn, Netzhaut des Auges. Es bindet den Sauerstoff mit hoher Affinität und speichert ihn vermutlich für Zeiten eines Mangels.
  • Hämerythrin: Einige marine Invertebraten und wenige Arten der Anneliden verwenden dieses Eisen enthaltende non-Häm Protein um Sauerstoff in ihrem Blut zu transportieren. Es hat eine rosa/violete Farbe, wenn es oxygeniert ist.
  • Vanabins: auch Vanadium Chromagen wird im Blut von Seescheiden gefunden und soll das seltene Metal Vanadium als prosthetische Gruppe verwenden.
  • Erythrocruorin: kommt bei vielen Anneliden vor, inklusive dem Regenwurm. Riesiges Blut-Protein, mit vielen Eisen-Häm-Untereinheiten in einem Proteinkomplex (>3500 kDa).
  • Pinnaglobin: Wird nur im Mollusk Pinna squamosa gefunden. Braunes, Mangan-basiertes Porphyrin-Protein.

Rolle bei Krankheiten

Reduzierte Hämoglobinwerte, mit oder ohne Reduktion der Zahl von roten Blutkörperchen, führen zu den Symptomen einer Anämie. Es gibt viele Ursachen für eine Anämie, wobei Eisenmangel der häufigste Grund in der westlichen Welt sein dürfte. Durch Eisenmagel wird die Häm-Synthese gehemmt. Als Folge sind die roten Blutkörperchen hypochromisch (ohne die rote Farbe) und mikrozytisch (kleiner als normal). Bei einer Hämolyse (verstärkter Abbau von roten Blutkörperchen), tritt eine Gelbsucht auf, verursacht durch das Hämoglobin-Metabolit Bilirubin.

Mutationen in den Globinketten sind mit verschiedenen Hämoglobinopathieen verbunden, wie die Sichelzellenanämie und Thalassämie. Eine Gruppe von genetischen Defekten, bekannt als Porphyrie führen zu einer Störung der Hämsynthese. König George III. von England war vermutlich der berühmteste Betroffene von Porphyrie.

siehe auch


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