Der Kardinalstaatssekretär steht dem Staatssekretariat vor, welches das wichtigste Dikasterium der römischen Kurie ist und darum grundsätzlich auch von einem Kardinal geleitet wird. Falls das Amt des Kardinalstaatssekretär vakant ist, so kann vorübergehend ein Pro-Staatssekretär (der kein Kardinal ist) vom Papst ernannt werden.
Der Kardinalstaatsekretär ist maßgeblich für die politischen und diplomatischen Aktivitäten des Heiligen Stuhls verantwortlich. Da die Vatikanstadt vom Heiligen Stuhl verwaltet wird, wird der Kardinalstaatssekretär informell oftmals auch als der Regierungschef des Vatikans bezeichnet.
Die Funktionsperiode endet entweder durch die Abberufung durch den Papst, die Annahme des Rücktritts oder automatisch mit dem Eintritt einer Sedisvakanz. Nach deren Ende steht es dem neugewählten Papst frei, den ehemaligen Kardinalstaatssekretär in seinem Amt neuerlich zu bestätigen. Derzeitiger Amtsinhaber ist Kardinal Angelo Sodano.
Liste der Kardinalstaatssekretäre
- Lorenzo Magalotti (1624 - 1628)
- Giovanni Giacomo Panciroli (1644-1651)
- Fabio Chigi (Papst Alexander VII.) (1651-1655)
- Giulio Rospigliosi (Papst Clemens IX.) (1655-1667)
- Decio Azzolini, iuniore (1667-1669)
- Federico Borromeo (1670-1673)
- Francesco Nerli (1673-1676)
- Alderano Cibo (1676-1689)
- Giambattista Rubini (1689-1691)
- Fabrizio Spada (1691-1700)
- Fabrizio Paolucci (1700-1721)
- Giorgio Spinola (1721-1724)
- Fabrizio Paolucci (1724-1726)
- Niccola Maria Lercari (1726-1730)
- Antonio Banchieri (1730-1733)
- Giuseppe Firrao (1733-1740)
- Silvio Valenti Gonzaga (1740-1756)
- Alberico Archinto (1756-1758)
- Ludovico Maria Torriggiani (1758-1769)
- Lazzaro Opizio Pallavicini (1769-1785)
- Ignazio Boncompagni Ludovisi (1785-1789)
- Francesco Saverio de Zelada (1789-1796)
- Ignazio Busca (1796-1797)
- Giuseppe Doria Pamphili (1797-1799)
- Ercole Consalvi, Pro-Staatssekretär (1800); Kardinalstaatssekretär (1800-1806)
- Filippo Casoni (1806-1808)
- Giulio Gabrielli (1808-1814)
- Giuseppe Doria Pamphilj, Prosekretär (1808)
- Bartolomeo Pacca, Pro-Staatssekretär (1808-1814)
- Ercole Consalvi (1814-1823)
- Giulio Maria della Somaglia (1823-1828)
- Tommaso Bernetti (1828-1829)
- Giuseppe Albani (1829-1830)
- Tommaso Bernetti, Pro-Staatssekretär (1831); Kardinalstaatssekretär (1831-1836)
- Luigi Lambruschini (1836-1846)
- Pasquale Gizzi (1846-1847)
- Gabriele Ferretti (1847-1848)
- Giovanni Soglia Ceroni (1848-1856)
- Giuseppe Bofondi (1848)
- Giacomo Antonelli (1848)
- Anton Francesco Orioli (1848)
- Giovanni Scaglia (1848)
- Giacomo Antonelli (1848-1876)
- Giovanni Simeoni (1876-1878)
- Alessandro Franchi (1878)
- Lorenzo Nina (1878-1880)
- Lodovico Jacobini (1880-1887)
- Mariano Rampolla del Tindaro (1887–1903)
- Rafael Merry del Val y Zulueta (1903-1914)
- Domenico Ferrata (1914)
- Pietro Gasparri (1914-1930)
- Eugenio Pacelli (Pius XII.) (1930–1939)
- Luigi Maglione (1939–1944)
- Amt nicht besetzt (1944–1952), Pius XII. (Eugenio Pacelli) übernahm selbst die Agenden
- Domenico Tardini Pro-Staatssekretär für außerordentliche kirchliche Angelegenheiten (1952-1958)
- Giovanni Battista Montini (Papst Paul VI.) Pro-Staatssekretär für ordentliche Angelegenheiten (1952-1954)
- Domenico Tardini (1958–1961)
- Amleto Giovanni Cicognani (1961–1969)
- Jean-Marie Villot (2. Mai 1969– 9. März 1979)
- Agostino Casaroli (1. Juli 1979– 1. Dezember1990) Prostaatssekretär (28. April bis 30. Juni 1979)
- Angelo Sodano (Prostaatssekretär 1. Dezember 1990 - 28. Juni 1991)
- Angelo Sodano (29. Juni 1991– 2. April 2005)
- Angelo Sodano (21. April 2005– amtierend)