Die akute lymphatische Leukämie (auch akute lymphoblastische Leukämie genannt) ist eine maligne Erkrankung lymphatischer Vorläuferzellen. Der Begriff akute Leukämie wurde erstmals 1889 von Wilhelm Ebstein (1836 – 1912) geprägt. Die Entwicklung von Färbeverfahren für Blutausstriche im Jahre 1891 durch Paul Ehrlich führte zu neuen Erkenntnissen über die Morphologie der akuten Leukämien und ermöglichte in der Folge die Abgrenzung der lymphatischen von der myeloischen Leukämie (Naegeli 1900).
Führte die ALL noch vor 30 Jahren bei der ganz überwiegenden Zahl der Patienten innerhalb von wenigen Wochen zum Tode, so ist sie heute bei 40% - 50% der Erwachsenen und bei ca. 80% aller Kinder heilbar. Diese Therapieerfolge waren durch eine systematische Verbesserung der Therapie im Rahmen von seit Ende der 60er Jahre systematisch weiterentwickelten Therapiestudien möglich.
Epidemiologie
Die ALL ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz bezogen auf alle Altersgruppen von etwa 1,5 Neuerkrankungen/100.000 im Jahr. Es besteht ein Übergewicht von männlichen Erkrankten (1,4 : 1).
Die Verteilung über die Altersgruppen zeigt einen Gipfel im Kindesalter (6,5/100.000 bei Kindern unter 4 Jahren) und einen zweiten im höheren Alter (1,5/100.000 bei über 80jährigen). Der Anteil der ALL bei Erwachsenen mit akuter Leukämie liegt bei etwa 15%. Im Gegensatz dazu haben etwa 80% aller Kinder mit akuter Leukämie eine ALL. Die ALL ist damit die häufigste maligne Erkrankung im Kindesalter.
Ursachen und Entstehung
Ursache der Erkrankung sind genetische Veränderungen in einer lymphatischen Zelle, die zur malignen Transformation dieser Zelle führen. Diese genetischen Veränderungen sind i.d.R. (Von seltenen Spezialfällen abgesehen) im Laufe des Lebens erworben und nicht ererbt. Die maligne transformierte Zelle und ihre durch Zellteilung entstandenen Tochterzellen vermehren sich unkontrolliert und ungebremst und verdrängen die normale Blutbildung im Knochenmark. Die ALL ist also eine klonale Erkrankung, d.h. alle ALL-Zellen sind (nahezu) identische genetische Kopien voneinander. Die malignen Zellen sammeln sich auch zunehmend in den lymphatischen Organen (z. B. Lymphknoten, Milz, Thymus) und evtl. auch anderen Organen (z. B. ZNS) an. Es kommt zu einer zunehmenden Störung der Blutbildung (Knochenmarkinsuffizienz) mit Anämie (Blutarmut) und Thrombozytopenie (Fehlen von Thrombozyten = Blutplättchen) und einer damit verbundenen Blutungsneigung, sowie zu einer Immunschwäche. Unbehandelt verläuft die Erkrankung schnell tödlich.
Klinik und Verlauf
Diagnostik und Klassifikation
Bei Diagnose und Klassifikation der ALL spielt die Morphologie nur eine untergeordnete Rolle, entscheidend ist die Immunphänotypisierung der aus dem Blut oder mittels Knochenmarkpunktion gewonnenen Leukämiezellen, die heute meist mit dem FACS (Fluorescence Activated Cell Sorter) erfolgt. Das Expressionsmuster verschiedener lymphatischer, myeloischer und Vorläuferzell-Antigene ermöglicht die Zuordnung zu B- oder T-Zellreihe und die Festlegung des Differenzierungsstadiums.
Immunphänotypisierung
Die folgende Tabelle zeigt die Einteilung der akuten lymphatischen Leukämie aufgrund des Oberflächen-Antigenmusters nach der sogenannten EGIL-Klassifikation (EGIL = European Group for the Immunological Characterization of Leukemias). Etwa 75% der ALLs im Erwachsenenalter lassen sich der B-lymphozytären Reihe zuordnen und etwa 25% der T-lymphozytären Reihe. Bei ALL im Kindes- und Jugendalter beträgt das verhältnis etwa 85% : 15%.
| B-Vorläuferzell-ALL | T-Linien-ALL | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| pro-B | common | prä-B | B | pro-T | prä-T | kortikale | reife | |
| B-Zell-Antigene | ||||||||
| CD19 | + | + | + | + | - | - | - | - |
| cyCD22 | + | + | + | + | - | - | - | - |
| CD79alpha | + | + | + | + | - | - | - | - |
| cyIgM | - | - | + | - | - | - | - | - |
| mIg | - | - | - | + | - | - | - | - |
| T-Zell-Antigene | ||||||||
| cyCD3 | - | - | - | - | + | + | +/- | - |
| CD7 | - | - | - | - | + | + | + | + |
| CD2 | - | - | - | - | - | + | + | + |
| CD1a | - | - | - | - | - | - | + | - |
| mCD3 | - | - | - | - | - | - | +/- | + |
| Vorläuferzell-Antigene | ||||||||
| TdT | + | + | + | - | + | + | + | +/- |
| HLA-DR | + | + | + | + | +/- | - | - | - |
| CD10 | - | + | +/- | +/- | +/- | +/- | +/- | - |
Zytogenetik und Molekulargenetik
Die Zytogenetik und Molekulargenetik der akuten Leukämien ist Gegenstand intensiver Forschungen. In den letzten 10 Jahren sind sehr viele Arbeiten erschienen, die sich mit verschiedenen Aspekten der Genetik dieser Erkrankungen beschäftigen. Die Genetik bildet gewissermassen die Grundlage für das vertiefte Verständnis der Erkrankung. Ursache für die Entstehung von Leukämien sind Veränderungen der Gene. Diese Veränderungen sind nicht ererbt, sondern im Laufe des Lebens erworben (von ganz seltenen Ausnahmen abgesehen). Warum diese Genveränderungen beim einen auftreten und zur Erkrankung führen und beim andern nicht, ist im Einzelfall nicht zu sagen. Es gibt zwar bekannte Riskofaktoren für das Entstehen von Leukämien (radioaktive Strahlung, chemische Mutagene, etc.), aber bei den allermeisten Patienten kann man trotz sorgfältigster Suche keine spezifische Ursache finden. Auch gibt es bisher keinen Beweis für eine mögliche infektiöse Ursache, z. B. durch Viren (die einzige Ausnahme bildet die adulte T-Zell-Leukämie in Japan, die durch das Retrovirus HTLV-1 verursacht wird, das aber in Europa so gut wie gar nicht vorkommt).
Grundsätzlich ist zu sagen, dass sich die ALL des Kindes- oder Säuglingsalters, was die genetischen Grundlagen angeht, z. T. erheblich von der ALL des Erwachsenenalters unterscheidet. Deswegen sollen die drei Altersklassen hier getrennt betrachtet werden:
1. ALL im Kleinkind-/Säuglingsalter (d. h. unter 1 Jahr)
Kennzeichnend für die ALL des Kleinkindes (engl.: infant leukemia) sind Veränderungen des MLL-Gens auf dem langen Arm von Chromosom 11, Bande 23 ("11q23-Aberrationen"). Diese Veränderungen sind fast durchgehend mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Das MLL-Gen ist dabei i. d. R. durch Chromosomentranslokationen mit anderen Genen fusioniert. Bis heute sind über 50 Fusionspartner bekannt. Die häufigste Aberration ist jedoch eine reziproke Translokation mit dem AF4-Gen auf Chromosom 4, Bande 21. Dabei entsteht ein sogenanntes Fusionsprotein (auch chimäres Protein), so dass die eigentlichen Funktionen der beteiligten Gene entweder verloren gehen oder so stark verändert werden, dass sie krankheitsauslösend oder -fördernd wirken.
Das Protein, für das das MLL-Gen codiert, ist homolog zum Trithorax-Protein von Drosophila melanogaster und kann Histone methylieren, so dass sich der Kompressionsgrad der DNA und damit auch die Ablesbarkeit der Gene ändert. Somit ist verständlich, dass Veränderungen der Aktivität dieses Gens (z.B. durch Fusion mit einem anderen Gen) massive Veränderungen in der Zelle auslösen und zu maligner Entartung führen können.
2. ALL im Kindesalter (1 bis 16 Jahre)
Bei der ALL des Kindesalters sind eine Vielzahl von genetischen Veränderungen gefunden worden. Vereinfacht unterscheidet man genetisch z. Zt. die folgenden Gruppen:
- a. Patienten mit hyperdiploidem Chromosomensatz (d. h. Vermehrung von Chromosomen) - prognostisch günstig
- b. Patienten mit hypodiploidem Chromosomensatz (d. h. Verminderung von Chromosomen) - prognostisch ungünstig
- c. Patienten mit der Chromosomentranslokation t(12;21), die zu dem Fusionsgen TEL-AML1 führt - prognostisch günstig
- d. Patienten mit der Chromosomentranslokation t(9;22), die zu dem Fusionsgen BCR-ABL führt - prognostisch ungünstig
- e. Patienten mit der Chromosomentranslokation t(1;19), die zu dem Fusionsgen E2A-PBX1 führt - prognostisch günstig
- f. Patienten mit MLL-Aberrationen (s. o.) - prognostisch ungünstig
- g. Patienten mit T-Linien-ALL - prognostisch günstig
Die häufigste Veränderung ist dabei die t(12;21) (c.), die in ca. 25% der Fälle zu finden ist.
3. ALL im Erwachsenenalter (ab 16 Jahre)
Bei Erwachsenen findet man im Prinzip dieselben genetischen Veränderungen wie bei Kindern, nur mit z. T. erheblich unterschiedlicher Häufigkeit. Die häufigste Veränderung ist dabei die t(9;22), die in ca. 25% der Fälle zu finden ist. Die t(12;21) ist dagegen selten (ca. 1%).
Therapie und Prognose
Prognostische Faktoren
In den letzten Jahrzehnten konnten verschiedene Riskofaktoren identifiziert werden. Die ALL ist kein einheitliches Krankheitbild sondern kann bei verschiedenenen Patienten einen sehr unterschiedlichen Verlauf nehmen. Manche Patienten zeigen z. B. ein gutes Therapieansprechen während andere nur verzögert auf die Therapie ansprechen oder schnell rezidivieren. Die ALL wird weltweit nicht einheitlich behandelt. Es gibt in verschiedenen Ländern verschiedene große sogenannte Studiengruppen, die ihre Patienten nach bestimmten Therapieschemata behandeln. Beispiele für solche Studiengruppen sind:
- GMALL (German Multicenter ALL Study Group) [2] - in Deutschland und einigen weiteren Ländern
- GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell' Adulto) - in Italien
- MRC (Medical Research Counsil) - im Vereinigten Königreich
- PETHEMA (Programa para el Estudio de la Terapéutica en Hemopatía Maligna) - in Spanien
- GRAAL (Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia) - in Frankreich, Belgien und der Schweiz
- NILG (Northern Italy Leukaemia Group) in Norditalien
- PALG (Polish Adult Leukaemia Group) in Polen
u.a.m.
Praktisch alle die Studiengruppen haben die folgenden Riskofaktoren herausarbeiten können - obwohl die jeweilige Therapie unterschiedlich ist:
- 1. genetisch Nachweis des BCR-ABL-Fusionsgens
- 2. hohe periphere Leukozytenzahl bei Diagnosestellung als Ausdruck einer hohen "Tumorlast" (tumor burden)
- 3. verzögertes Ansprechen auf die Therapie
- 4. genetisch Nachweis eines MLL-Fusionsgens
- 5. das Patientenalter: junge Patienten haben i.d.R. deutlich bessere Heilungschancen als ältere
Andere Riskofaktoren sind umstritten und nicht allgemein akzeptiert. Es muss auch betont werden, dass die o. g. Faktoren statistische Risikofaktoren sind, d. h. im Einzelfall kann der klinische Verlauf auch anders aussehen, als erwartet. Die Identifizierung von Riskofaktoren ist deswegen bedeutsam, weil es sich bei den betroffenen Patienten um Hochrisko-Patienten handelt, die sehr gefährdet sind, ein Rezidiv zu erleiden. Deswegen sehen die bisherigen Therapiekonzepte für diese Patienten primär eine intensivere Behandlung vor. I.d.R. wird die allogene Knochenmark- oder Stammzelltransplantation angestrebt.
Einen besonderen Riskofaktor, der hier gesondert abgehandelt werden soll, stellt die sogenannte Minimale Resterkrankung (MRD = minimal residual disease) dar. Als MRD bezeichnet man den Anteil von Leukämiezellen nach einer Therapie. Man spricht dann z.B. von einer MRD von 0.01% oder 10exp(-5), was dann eine Leukämiezelle unter 100 000 gesunden Blutzellen bezeichnet. Man weiss mittlerweile, dass die MRD den wichtigsten Risikofaktor bei der Leukämiebehandlung überhaupt darstellt. Im Rahmen moderner Leukämie-Therapiekonzepte wird angestrebt, die MRD deswegen auch regelmäßig zu bestimmen um den Grad des Therapieansprechens zu ermitteln. Voraussetzung für solche MRD-Messungen ist das Vorhandensein einer klonalen Veränderung im Leukämie-Zellklon, die sich mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nachweisen lässt. Gelingt es durch die Therapie nicht, die MRD unter ein gewisses Niveau zu bringen (mindestens 10exp(-4)), ist ein Rezidiv der Erkrankung praktisch vorprogrammiert. Künftige Therapiekonzepte werden wahrscheinlich fast ausschließlich MRD-basiert "stratifiziert" sein, d.h. bei den behandelten Patienten wird regelmäßig die MRD gemessen und je nach der "Kinetik", d.h. dem MRD-Verlauf werden diese Patienten unterschiedlichen weiteren Behandlungsformen zugeführt werden.
Therapiedurchführung
Vor Beginn der Behandlung muss eine ausführliche Diagnostik erfolgen, um die ALL genetisch und immunzytolologisch zu charakterisieren. Es erfolgt eine Knochenmarkpunktion. Das gewonnene Knochenmark wird zytomorphologisch (d. h. unter dem Mikroskop), immunologisch (d. h. mittels FACS-Analyse, s.o.), zytogenetisch (d.h. Analyse der Chromosomen) und molekulargenetisch (s.o.) untersucht. Anschließend wird die Behandlung begonnen. Diese erfolgt mittels Chemotherapie, d. h. durch Gabe von Zytostatika. Es werden Kombinationen von verschiedenen Zytostatika gegeben, da dadurch die antileukämische Wirkung vielfach verstärkt ist. Die Behandlung zieht sich i.d.R. über mindestens ein Jahr hin und besteht aus mehreren Chemotherapiezyklen, zwischen denen kurze Pausen liegen. Am Anfang steht meist eine sogenannte "Induktionstherapie", die i.d.R. sehr intensiv und nebenwirkungsreich ist. Die Behandlung kann nicht beliebig intensiv und hochdosiert sein, da die Zytostatika erhebliche Nebenwirkungen haben, die "dosislimitierend" sind. Die wichtigste Nebenwirkung ist die Knochenmarkdepression, d.h. die Schädigung auch der verbliebenen, beim Leukämiekranken ohnehin schon geschwächten gesunden Blutbildung. Als Folge der chemotherapeutischen Behandlung kommt es zu einer länger dauernden "Aplasie", d. h. einem fast vollständigen Ausfall der normalen Blutbildung. In dieser Phase, die bis zu einem Monat und länger dauern kann müssen fehlende Blutbestandteile durch Transfusionen ersetzt werden und der Patient ist aufgrund der fehlenden Immunabwehr extrem infektgefährdet. Nicht wenige Patienten versterben aufgrund schwerer in Aplasie erworbener Infektionen während der Behandlung.
Auch die Strahlentherapie spielt bei der Behandlung u.U. eine Rolle. Manchmal liegt eine starkte Thymussschwellung durch Leukämiezellen ("Mediastinaltumor") vor, die dann bestrahlt wird. Manchmal ist das ZNS von der Erkrankung betroffen ("Meningeosis leukaemica"). Dann wird eine Bestrahlung des Schädels und eine Zytostatika-Gabe in den Liquor (Nervenwasser) mittels Lumbalpunktion durchgeführt.
In regelmäßigen Abständen (jeweils nach Abschluss eines längeren Therapiezyklus) wird eine erneute Knochenmarkpunktion durchgeführt um den Erfolg der Therapie zu überprüfen.
Patienten, die ein Hochriskoprofil aufweisen, oder ein Rezidiv erleiden, werden i.d.R. einer Knochenmark-Transplantation oder Blutstammzell-Transplantation zugeführt.
Insgesamt ist die Behandlung sehr nebenwirkungsreich und verlangt dem Patienten sehr viel ab und ist trotz aller ärztlichen Massnahmen mit erheblichen Gefahren, insbesondere durch Infektionen aufgrund der geschwächten Immunabwehr verbunden.
Therapieergebnisse
Bevor wirksame Zytostatika zur Verfügung standen bedeutete die Diagnose "akute lymphatische Leukämie" praktisch das Todesurteil für die betroffenen Patienten. Je nach Stadium der Erkrankung verstarben die Betroffenen innerhalb von Tagen bis Wochen nach Diagnosestellung. Haupt-Todesursachen waren schwere Infektionen aufgrund der schweren Immunschwäche, Spontanblutungen aufgrund der Thrombozytopenie, oder andere Komplikationen (z. B. bei Befall des ZNS). Besonders tragisch und schwerwiegend war der Umstand, das häufig auch kleine Kinder von der Erkrankung betroffen waren (die ALL ist die häufigste bösartige Erkrankung des Kindesalters). Wohl haupsächlich daher hat der Begriff "Leukämie" seinen unheilvollen Beiklang erhalten. Noch Ende der 70er Jahre, als schon einige wirksame Zytostatika zur Verfügung standen, lag das mittlere 5-Jahres-Überleben bei erwachsenen ALL-Patienten in Deutschland bei unter 15%. Bei Kindern waren die Ergebnisse besser. Seit mehreren Jahrzehnten sind intensive Anstrengungen gemacht worden, die Therapieergebnisse für ALL-Patienten zu verbessern. Dies geschah durch umfangreiche nacheinander abfolgende Therapiestudien, in denen die Patienten behandelt wurden. Die Ergebnisse und Erfahrungen aus einer Therapiestudie dienten dann dazu eine neue darauf folgende verbesserte Therapiestudie zu planen. Insgesamt liegt das Gesamtüberleben bei ALL-Patienten zur Zeit bei ca. 80% bei Kindern und ca. 40-45% bei Erwachsenen. Diese Zahlen variieren, da sie vom jeweiligen Subtyp und der Therapie abhängen. Weitere Verbesserungen sind in der Zukunft zu erwarten. Es muss aber betont werden, dass diese Zahlen Mittelwerte darstellen. Im Einzelfall kann die Prognose deutlich davon abweichen. So kann z. B. ein 20jähriger Patient ohne Risikofaktoren (s.o.) deutlich bessere Heilungschancen erwarten, als z. B. ein 65jähriger Patient mit Riskofaktoren.