Rosetta@home
Rosetta@home (קרי: Rosetta at home) הוא פרויקט המשתמש בחישוב מבוזר קהילתי, המופעל על ידי מעבדת בייקר באוניברסיטת וושינגטון, במטרה לפתור את בעיית חיזוי מבנה החלבון.
מטרות Rosetta@home
המטרה של "רוסטה" היא לפתח שיטת מחשוב אשר חוזה ומעצבת את מבנה החלבון ותצמיד חלבונים. מאמץ המחשוב הזה עשוי בסופו של דבר לעזור לחוקרים לפתח תרופות למחלות כמו איידס/HIV, סרטן, אלצהיימר, מלריה ולעוד מחלות רבות אחרות.
- מחקר מולקולרי-ביולוגי ארוך-טווח הגיע למסקנה שרוב המחלות מתגלות בשלב הפעילות החלבונית.
- חיזוי (ועיצוב) מבני ותצמידי חלבונים הוא אחד מה"גביעים הקדושים" שבביואינפורמטיקה.
- כימיה ממוחשבת דורשת כמות עצומה של מקורות מחשוב - יותר ממה שניתן להשיג מרוב מחשבי-העל.
חוקרי רוסטה משתמשים במערכת BOINC לחישוב מבוזר קהילתי. הפרויקט כולל כ 763,000 מחשבים פעילים (אוגוסט 2009) עם כ-84 טרה-פלופס של כוח חישוב מצטבר. [1]
מעבדת בייקר
מעבדת בייקר ממוקמת באוניברסיטת וושינגטון.
החוקר הראשי הוא דייויד בייקר, פרופסור לביוכימיה באוניברסיטת וושינגטון וחוקר במוסד הרפואי האוורד היוז, אשר נבחר לאקדמיה למדעים של ארצות הברית באפריל 2006.
המערך המדעי של מעבדת בייקר כולל את דוקטור פיל ברדלי, ג'ים הברנק, ביל שיף, וניטה סוד, בין קין, אריק אלטוף, דניאלה רוטליסברג, ג'ון קרניקולס, ביחד עם מספר רב של בוגרים ומדענים אורחים.
חשיבות הפרויקט
פיענוח גנום האדם עשוי להיות ההישג המדעי הגדול ביותר של המאה הזו. אך לפני שיוכלו להפיק דבר מידע זה, החוקרים צריכים לקחת את המחקר שלב הלאה - הם צריכים להבין את החלבונים הבונים את ה DNA שלנו. חלבונים הם החלקים המקימות את המנגנון של התאים.
עם סיום פרויקט הגנום האנושי, למדענים יש רק מבט שטוח על המבנה המולקולרי של חלבונים(מבנה עיקרי: סדר חומצת האמינו) אשר בונה את החלקים העובדים של התא ושל האורגניזם האנושי. במטרה להבין באמת מה עושה החלבון, מדענים צריכים לדעת את המבנה התלת-ממדי של החלבון(המבנה השלישוני). כאשר יודעים את המבנה התלת-ממדי של החלבונים, המדענים יכולים להסיק על תפקידם בתהליכי התא וליצור שיטות ריפוי יעילות על מנת לטפל במספר עצום של מחלות.
המבנה התלת-ממדי של החלבון נפתר כיום באופן ניסויי במעבדה בעזרת קריסטלוגרפיה באמצעות קרני רנטגן או ניסויי תהודה מגנטית גרעינית. התהליך איטי (יכול לקחת שבועות או אף חודשים על מנת להבין איך לגבש חלבון בפעם הראשונה) ומגיע למחירים גבוהים (20,000-100,000 דולרים אמריקנים לכל חלבון. ברגע שהמבנה התלת-ממדי של החלבון הסתיים, הוא לרוב מופקד במאגר מידע ציבורי של חלבונים כמו בנק מידע החלבונים או מאגר המידע המבני של קיימברידג'. בגוף האנושי ישנם כ-400,000 חלבונים וישנם עוד חלבונים באורניזמים אחרים. עד כה, מעל ל-60,000 מבנים תלת-ממדיים של חלבונים פוצחו ופורסמו בבנק מידע החלבונים. מבנים רבים שתקבלו על ידי קהילות עצמאיות שחוקרות חלופות רפואיות בעזרת קריסטלוגרפיה באמצעות קרני רנטגן, לא נאספו למאגר המידע הציבורי של החלבונים.
אחת המטרות של Rosetta@home היא לקבוע בעזרת מחשוב (עם מחשבים, במקום ניסויים במעבדה, שפורטו בפסקאות קודמות) את המבנה התלת-ממדי והפעילות של כמה שיותר חלבונים, ולהפוך את המידע הזה לזמין לחוקרים מכל רחבי העולם בחינם.
לידע אשר נצבר ומשותף בתוך פרויקט זה יש את הפוטנציאל לזרז את התהליך של פיתוח תרופות למחלות כמו מלריה, סרטן, איידס ואלצהיימר.
המדען ראשי, פרופסור דייויד בייקר כתב בדו"ח ההתקדמות של Rosetta@home, ב-3 במאי 2006:
- "בעיית ניבוי מבנה החלבון היא אולי הבעיה הממושכת ביותר בתולדות הביולוגיה המולקולרית. היה ידוע במשך ארבעים שנה שהמבנה של החלבונים נקבע על ידי הרכב חומצות האמינו שלהם, אבל עד לפני חמש או שש שנים נחשב באופן כללי שבעיית החיזוי קשה מאוד לפתירה מכיוון שמעט מאוד התקדמות נרשמה. בערך בזמן זה הראנו בבדיקות של CASP שעם רוסטה, נמוכת הרזולוציה, מודלים גסים של מבנים ניתנים לבנייה עבור חלבונים קטנים שבמקרים מסוימים היו דומים בצורה סבירה למבנה הטופולוגי האמיתי, אבל המבנה המשוער אף פעם לא היה מדויק ברמת האטום. עבדנו במשך חמש השנים האחרונות על פיתוח שיטת ליטוש ברזולוציה גבוהה היכולה לקחת את המודלים הגסים הללו וללטש אותם לרמת דייקנות גדולה בהרבה. מטרה זו נשארה חמקמקה בכמה שנים הראשונות, אבל בערך לפני שנה וחצי ביצענו פריצת-דרך ומצאנו שאנו מסוגלים לבצע חיזוי מדויק מאוד לחלבונים מסוימים בעזרת טריק אשר מכיל לא רק קיפול של רצף החלבונים הקרובים אלא גם את הרצפים של קבוצה רחבה של חלבונים דומים אבולציונית. משתמשים בשיטה זו, עשינו את התחזית המדויקת הראשונה ב CASP ועשינו מבחנים מתקדמים יותר אשר הראו כושר חיזוי בדייקנות בשביל 6 מתוך 16 חלבונים אשר פורסמו במדע בשנה שעברה.
- למרות זאת, עבודה זו לא השיגה את המטרה של חיזוי מבנה בצורה מדויקת מתוך רצף חומצת האמינו של החלבון לבדו, בעוד היינו צריכים לזנוח את המידע התפתחותי. להשיג את המטרה הזו הייתה שאיפה מרכזית של Rosetta@home, וכמו שאמרתי למעלה, זה כמעט "גביע קדוש" של ביולוגיה ממוחשבת. לכן כעת, לגבי כמה חלבונים אנחנו קרובים לחזות מבנה מחומצות האמינו שלהם מבלי שום מידע, זה דיי עוצר נשימה.
- זה ברור, כפי שניתן לראות אצל מספר גדול של חלבונים אשר אנו עדיין נכשלים לחזות את המבנה שלהם, כי הבעיה אינה "שבלונית", אפילו עם 100,000 קיפולים עצמאיים שרצים אנחנו עדיין לא מגיעים קרוב מספיק למבנה הטבעי אשר מתבטא באנרגיה המינימלית שלו. אז אנחנו צריכים יותר כוח חישוב! זה דיי מדהים שעל מנת לפתור בעיה מדעית מתמשכת שכזו תלויה באופן כה מכריע במאמצהם של מתנדבים כמוך!"
על ידי השתתפות בפרויקט Rosetta@home, יכולים מתנדבים לאמת ולפתח את האלגוריתם החדש והמהפכני הזה.
Rosetta והמדע
על מנת להבין את הפרויקט קצת טוב יותר, נחוץ להבהיר את הצורך שלו בחישוב מבוזר קהילתי. המדען הראשי, דוקטור דייויד בייקר מסביר:
- "עם השלמת פרויקט הגנום האנושי, אנחנו מסוגלים כעת לחזות מה יהיה רצף החומצה האמינית של חלבונים שונים בגוף האדם. לעומת זאת, בעוד אנו יודעים את סדר חומצות האמינו, חלבונים אינם נשארים דו-ממדיים בתוך הגוף האנושי. הם "מתקפלים" לצורה תלת-ממדית שונה למגוון חלבונים על מנת למלא את ייעודם בתוך הגוף האנושי. חלבון עם שרשרת חומצת אמינו מיוחדת לא מתקפל בצורה אקראית, אלא לרוב מתקפל בתצורה מסוימת. מאמינים כי הכוח שמאחורי התופעה הזו הוא האפקט ההידרופובי . משמעות האפקט הזה, היא שקבוצות מסוימות של חומצות אמינו נמשכים או נדחים על ידי מים, לכן הם ינסו למקסם או למזער את חשיפתם למים בהתאמה. מאחר שהנוזלים שגופים חיים מורכבים מהם, מורכבים בעיקר ממים, שרשרת חומצות האמינו הללו מתקפלת לתוך עצמה כשהשרשראות הנדחות על ידי מים נוטות לצד של אמצע החלבון על-מנת למזער את כמות השטח החשוף שלהם לנוזלים. שרשראות חומצות האמינות, אשר נמשכות למים נוטות להיות חלק מפני השטח של החלבון על מנת להגביר את החשיפה של השרשרת לנוזלי הגוף. מאחר שהכוחות הפועלים על חלבון תלויים ברצף חומצות האמינו של החלבון, חלבון מסוים בדרך כלל יתקפל באותו האופן. בגלל שהמורכבות של הכוחות הפועלים על רצף חומצת האמינו גדולה מספיק על-מנת ליצור חלבון, זה קשה מאוד לחזות איך החלבון יתקפל, אבל הידע הזה חיוני על-מנת לקבוע איך החלבון יתנהג. הגייה של דרך מהירה ומדויקת לחזות איך חלבונים יתקפלו יכולה לאפשר לחוקרים באופן פוטנציאלי לייצר טיפולים למחלות כמו אצלהיימר ואיידס.
- על ידי שימוש בכוחות המולקולה, אפשר לנסות ולהשתמש בחוקים הבסיסיים של הפיזיקה על-מנת לדמות את תהליך קיפול החלבון, בשביל חלבון מסוים (לדוגמה: פרויקט Folding@home). לעומת זאת, גישה שכזו מגבילה את התועלת שלה מאחר שהיא דורשת כוח חישוב עצום על-מנת לדמות אפילו התנהגות של קיפול חלבונים בודד. פרויקט Rosetta@home נוקט בגישה שונה על ידי כך שהוא משתמש בתוכנה עם אלגוריתם חדש על-מנת לנסות לחזות את הצורה שככל-הנראה יתקפל החלבון אליה. חלק נוסף בתוכנה לוקח את התוצאות המוערכות וקובע איזו תוצאה היא ברוב הסיכויים הנכונה. על ידי שימוש בפרויקט חישוב מבוזר קהילתי, ישנה אפשרות ליצור במהירות מאגר נתונים של מיליארדי אפשרויות שונות למבנים של חלבונים, ולכן ניתן להציג תמונה מדויקת של איך שהחלבון המתקפל יראה."
קשר רפואי
Rosetta@home מתמקדת במחקר בסיסי, אך חלק מהמחלות כמו איידס, אלצהיימר, סרטן הערמונית, מלריה, אנתרקס ומספר וירוסים קשורות לכך. לא כל הפרויקטים הנזכרו לעיל פועלים ב BOINC, נכון לעכשיו, בגלל שהפרויקט פועל על מערכת מתוחכמת הגורמת להשהייה של חלק מהפרויקטים ונותנת לחוקרים להוסיף משימות בקלות. (לאתר המקור). חישובי החיזוי של המבנים הרצים כרגע על BOINC עדיין יש השפעה ישירה על טיפול במחלות. יש שלוש סיבות ליחסים הישירים בין חיזוי מבני החלבון לבין הטיפול במחלות:
- חיזוי מבנים ועיצוב חלבונים קשורים האחד לשני
- שיפורים בחיזוי המבנים מוביל לשיפורים בעיצוב החלבון, שבעתו יכול להפוך באופן ישיר לאנזימים חדשים, חיסונים חדשים וכדומה. בשביל מידע נוסף על עיצוב חלבונים ניתן להסתכל על סקירה שרשמנו ב "מדע" שזמין באתר הבית שלנו (http://depts.washington.edu/bakerpg).
- חיזוי מבנים מאתר יעדים בשביל תרופות חדשות
- כאשר אנו חוזים את מבנה החלבון בגנום האנושי בסקלה גדולה, אנחנו לומדים על הפעילות של הרבה חלבונים, אשר יעזרו בהבנת פעילות התאים והתפתחות מחלות. באופן ספציפי יותר, אנחנו נוכל לזהות הרבה תרופות יעד חדשות אשר מולקולות נוגדנים(תרופות) יעוצבו. על מנת להציב בהקשר, בעיה עיקרית שמפריעה לפתח טילפולים חדשים למחלות אנושיות היא מאובחנת בתור חלבון יעד "תרופתי" חדש. רוב התרופות החדשות פועלות בצורה הדדית עם אותן מטרות שפעלו התרופות הישנות, כך שהתרופות הללו גורמות לשיפור קטן בטיפול במחלות. חיזוי המבנים עוזר לנו לזהות יעדי תרופות חדשים, וכמו כן יעזור לנו למצוא טיפולים חדשים, אולי אפילו פורצי-דרך, למחלות.
- חזוי המבנים עוזר לנו להשתמש ב "עיצוב רציונלי" על-מנת לפתח תרופות חדשות
- אם אנו יודעים את המבנה של החלבון, אנחנו יכולים לקבוע את אתרי הפעילות שלו, ולסמן באופן ספציפי את אותם המקומות שינוטרלו על ידי התרופה החדשה. חישובים שמטרתם בדיקה האם מולקולה קטנה(תרופה) תתחבר ותנטרל חלבון יעד דומה במובנים רבים לחישובי חיזוי המבנים שאנו עושים כאן - זה באופן בסיסי בעיה שבה המטרה היא למצוא את האנרגיה הנמוכה ביותר של מבנה של חלבון חיובי - ולאחרונה פיתחנו מודל חדש ברוסטה על-מנת לפתור את בעיה זו. התוצאות מבטיחות מאוד, ובעתיד הקרוב המחשבים שלכם כנראה יריצו בדיקות וחישובים הכוללות גם את החיסון והטיפול של עיצוב החלבונים הפורט לעיל, בנוסף לחישובי קיפולי החלבונים שאתם עושים עכשיו.
כמו כן, יהיו גם בדיקות בשביל הפרויקטים האחרים אשר פורטו בפתיחה של אתר האינטרנט (HIV,מלריה, סרטן, סרטן הערמונית, אלצהיימר). חישובי עיצוב החיסון ירוצו על BOINC בעתיד הקרוב.
- "בהקשר לשאלות שנשאלו, אנחנו עדיין לא עושים שום עבודה על סוכרת או על טרשת נפוצה באופן ספציפי, אבל אם נוכל ליצר מבנים מדויקים של חלבונים הקשורים למחלות אלה בעזרת השיטות שאתם עוזרים לנו לפתח, זה יעזור למאמץ לפתח טיפולים."
תוכנת Rosetta
רוסטה היא שילוב של שני אלמנטים מתוכנות שונות. Rosetta ab initio היא הראשונה לעבוד - היא חוזה את המבנה התלת-ממדי של החלבון מרצף חומצות האמינות הלינארי. מספר רב של עזרי תוכנות שעובדות על בסיס העיקרון של ab initio גם הן משתמשות בחיזוי מבני חלבונים בצורה מתוחכמת זו. רוסטה משלב את מנגנון חיזוי המבנים של Rosetta ab initio ביחד עם המידע שמגיע מניסויי תהודה מגנטית גרעינית דבר שמהווה את העמוד השדרה של המהירות בחיזוי מבנים. עיצוב רוסטה הוא כלי מועיל כאשר רוצים ליצור חלבונים טובים יותר על ידי קביעת רצף חומצות האמינו שמתאימות למבנה החלבון הספציפי הזה. אפשר גם להשתמש בזה על-מנת להגביר את יציבות החלבון וליצור רצפים חלופיים לחלבונים אמיתיים.
הקוד של תוכנת רוסטה זמין לאקדמיים ללא כל תשלום תחת חוזה של חוסר בלעדיות, וחברות יכולות לרכוש את התוכנה תחת רישיון של חוסר בלעדיות.[דרוש מקור]