Drug development

"Drug research" redirects here. For the journal, see Drug Research (journal).

Разработка лекарств

Разработка лекарственных средств - это процесс вывода на рынок нового фармацевтического препарата после того, как в процессе открытия лекарственного средства было выявлено ведущее соединение. Он включает доклинические исследования на микроорганизмах и животных, подачу заявки на получение регуляторного статуса, например, через Управление по контролю за продуктами и лекарствами США для нового исследуемого препарата, чтобы начать клинические испытания на людях, и может включать этап получения регуляторного одобрения ^{в виде} заявки на новое лекарство ^{для вывода препарата на рынок.[1][2] Весь процесс - от} концепции через доклинические испытания в лаборатории до разработки клинических испытаний, включая испытания I-III фазы, до одобрения вакцины или лекарства - обычно занимает более _{десяти лет.}[3][1][2][4]_.

Разработка новых химических соединений

В целом, процесс разработки лекарств можно разделить на доклиническую и клиническую работу.

Временная шкала, показывающая различные пути утверждения лекарств и этапы исследований^{[ 5]}

Доклиническая

Новые химические объекты (НХО, также известные как новые молекулярные объекты или НМЭ) - это соединения, которые появляются в процессе открытия лекарств. Они обладают многообещающей активностью в отношении определенной биологической мишени, важной для заболевания. Однако мало что известно о безопасности, токсичности, фармакокинетике и метаболизме этих NCE в организме человека. В функции разработки лекарственных средств входит оценка всех этих параметров до проведения клинических испытаний на людях. Еще одна важная задача разработки лекарственных средств - рекомендовать дозу и график для первого применения в клинических испытаниях на человеке ("первый в человеке" [FIH] или первая человеческая доза [FHD], ранее также известная как "первый в человеке" [FIM]).

Кроме того, при разработке лекарств необходимо определить физико-химические свойства НКЭ: его химический состав, стабильность и растворимость. Производители должны оптимизировать процесс, используемый ими для производства химического вещества, чтобы они могли масштабироваться от химика-технолога, производящего миллиграммы, до производства в масштабах килограмма или тонны. Далее они проверяют продукт на пригодность к упаковке в виде капсул, таблеток, аэрозоля, внутримышечных инъекций, подкожных инъекций или внутривенных препаратов. В совокупности эти процессы известны в доклинической и клинической разработке как химия, производство и контроль (CMC).

Многие аспекты разработки лекарственных препаратов направлены на удовлетворение нормативных требований к заявке на новый препарат. Как правило, они представляют собой ряд испытаний, направленных на определение основных токсических свойств нового соединения до его первого применения на людях. Согласно законодательству, необходимо провести оценку токсичности основных органов (воздействие на сердце и легкие, мозг, почки, печень и пищеварительную систему), а также воздействие на другие части тела, на которые может повлиять препарат (например, на кожу, если новый препарат будет доставляться на кожу или через кожу). Такие предварительные тесты проводятся с использованием методов in vitro (например, с изолированными клетками), но во многих тестах для демонстрации сложного взаимодействия метаболизма и воздействия препарата на токсичность можно использовать только экспериментальных животных^[6].

Информация, полученная в ходе доклинических испытаний, а также информация по CMC, подается в регулирующие органы (в США - в FDA) в виде заявки на исследование нового препарата (IND). Если IND одобрена, разработка переходит в клиническую фазу.

Клиническая фаза

Клинические испытания включают три или четыре этапа:^[7]

Испытания фазы I, обычно на здоровых добровольцах, определяют безопасность и дозировку.

Испытания II фазы используются для получения первоначальных данных об эффективности и дальнейшего изучения безопасности на небольшом количестве пациентов с заболеванием, на которое нацелена НКЭ.

Испытания III фазы - это крупные, основополагающие испытания, направленные на определение безопасности и эффективности на достаточно большом количестве пациентов с целевым заболеванием. Если безопасность и эффективность доказаны в достаточной степени, клинические испытания могут быть прекращены на этом этапе, и НКЭ переходит на стадию подачи заявки на новое лекарственное средство (NDA).

Испытания IV фазы - это испытания после утверждения, которые иногда являются условием, поставленным FDA, также называемые исследованиями по постмаркетинговому наблюдению.

Процесс определения характеристик препарата не прекращается после того, как НКЭ переходит к клиническим испытаниям на людях. В дополнение к испытаниям, необходимым для первого запуска новой вакцины или противовирусного препарата в клинику, производители должны убедиться, что любые долгосрочные или хронические токсические эффекты четко определены, включая влияние на системы, которые ранее не отслеживались (фертильность, репродукция, иммунная система, среди прочих)^[8][9].

Если кандидат в вакцины или противовирусное соединение выходит из этих испытаний с приемлемым профилем токсичности и безопасности, и производитель может далее показать, что он оказывает желаемый эффект в клинических испытаниях, тогда портфель доказательств NCE может быть представлен для маркетингового утверждения в ^{различных странах, где производитель планирует продавать его.[4] В Соединенных Штатах этот процесс называется "}заявкой на новое лекарство^{" или NDA.[4][8].}

Большинство новых кандидатов в лекарственные препараты (НЛП) терпят неудачу в процессе разработки лекарств, либо потому, что они обладают неприемлемой токсичностью, либо потому, что они просто не доказали свою эффективность в отношении целевого заболевания, как показали клинические испытания фазы II-III.^[4][8] Критические обзоры программ разработки лекарств показывают, что клинические испытания фазы II-III терпят неудачу в основном из-за неизвестных токсичных побочных эффектов (50% неудач в испытаниях фазы II по кардиологии), а также из-за недостаточного финансирования, недостатков дизайна испытания или плохого проведения испытания.^[10][11].

Исследование клинических исследований 1980-90-х годов показало, что только 21,5% лекарственных препаратов, начавших испытания фазы I, в конечном итоге были одобрены для продажи.^[12] В 2006-15 годах коэффициент успешности получения одобрения от фазы I до успешных испытаний фазы III в среднем составлял менее 10%, а для вакцин - 16%.^[13] Высокий процент неудач, связанный с разработкой лекарственных препаратов, называют "коэффициентом отсева", что требует принятия решений на ранних стадиях разработки лекарственных препаратов, чтобы "убить" проекты на ранних стадиях, чтобы избежать дорогостоящих _{неудач.}[13][14].

Стоимость

В одном из исследований 2010 года капитализированные и некапитализированные затраты на вывод на рынок одного нового препарата составили около 1,8 млрд долларов США и 870 млн долларов США соответственно.^[15] Медианная оценка затрат на испытания 2015-16 годов на разработку 10 противораковых препаратов составила 648 млн долларов США.^[16] В 2017 году медианная стоимость поворотного испытания по всем клиническим показаниям составила 19 млн долларов США.^[17]

Средняя стоимость (в долларах 2013 года) каждого этапа клинических исследований составила 25 млн долларов США для исследования безопасности I фазы, 59 млн долларов США для рандомизированного контролируемого исследования эффективности II фазы и 255 млн долларов США для поворотного исследования III фазы, чтобы продемонстрировать эквивалентность или превосходство над существующим утвержденным препаратом,^[18] возможно, до 345 млн долларов США.^[17] Средняя стоимость проведения в 2015-16 годах поворотного исследования III фазы кандидата на лекарство от инфекционных заболеваний составила 22 млн долларов США.^[17].

Полная стоимость вывода нового препарата (т.е, В обзоре 2016 года 106 кандидатов в лекарственные препараты, прошедших клинические испытания, общие капитальные затраты для производителя, одобрившего препарат в результате успешных испытаний III фазы, составили $2.6 млрд. долларов (в долларах 2013 года), и эта сумма ежегодно увеличивается на 8,5%.^[18] В 2003-2013 годах для компаний, одобривших 8-13 препаратов, стоимость одного препарата могла вырасти до 5,5 млрд. долларов, в основном из-за международной географической экспансии для маркетинга и текущих расходов на исследования IV фазы для постоянного наблюдения за безопасностью.^[21]

Альтернативы традиционной разработке лекарств ставят перед университетами, правительствами и фармацевтической промышленностью задачу сотрудничества и оптимизации ресурсов.^[22] Примером совместной инициативы по разработке лекарств является COVID Moonshot, международный открытый научный проект, начатый в марте 2020 года с целью разработки непатентованного перорального противовирусного препарата для лечения SARS-CoV-2.^[23][24]

Оценка

Характер проекта по разработке лекарственных средств характеризуется высоким уровнем выбытия, большими капитальными затратами и длительными сроками. Это делает оценку таких проектов и компаний сложной задачей. Не все методы оценки могут справиться с этими особенностями. Наиболее часто используемые методы оценки - это чистая приведенная стоимость с поправкой на риск (rNPV), деревья решений, реальные опционы или сопоставимые показатели.

Наиболее важными факторами стоимости являются стоимость капитала или используемая ставка дисконтирования, атрибуты фазы, такие как продолжительность, процент успеха и затраты, а также прогнозируемые продажи, включая стоимость товаров и расходы на маркетинг и продажи. Менее объективные аспекты, такие как качество управления или ^{новизна технологии, должны быть отражены в оценке} денежных потоков^.[25][26]

Уровень успеха

Кандидаты на создание нового препарата для лечения какого-либо заболевания теоретически могут включать от 5 000 до 10 000 химических соединений. В среднем около 250 из них показывают достаточную перспективность для дальнейшей оценки с помощью лабораторных тестов, мышей и других подопытных животных. Как правило, около десяти из них подходят для ^{испытаний на людях.[27] Исследование, проведенное} Центром Тафтса по изучению разработки лекарств ^в 1980-х и 1990-х годах, показало, что только

21,5 % препаратов, начавших испытания фазы I, в конечном итоге были одобрены для продажи.^[28] В период с 2006 по 2015 год коэффициент успеха составил 9,6 %.^[29] Высокий процент неудач, связанный с разработкой фармацевтических препаратов, называют проблемой "коэффициента отсева". Осторожно

Принятие решений в ходе разработки лекарственных средств необходимо для того, чтобы избежать дорогостоящих неудач.^[30] Во многих случаях грамотное составление программы и клинических испытаний может предотвратить получение ложноотрицательных результатов. Хорошо спланированные исследования по определению дозы и сравнение с плацебо и "золотым стандартом" лечения играют важную роль в получении достоверных данных^[31].

Инициативы в области вычислительной техники

Новые инициативы включают партнерство между правительственными организациями и промышленностью, например, Европейская инициатива по инновационным лекарственным средствам^.[32] Управление по контролю за продуктами и лекарствами ^{США создало "Инициативу критического пути" для повышения инновационности разработки лекарств,[33] а также} обозначение "Прорывная терапия" для ускорения разработки и нормативного рассмотрения лекарств- кандидатов, для которых предварительные клинические данные показывают, что лекарство-кандидат может существенно улучшить терапию серьезного расстройства.^[34]

В марте 2020 года Министерство энергетики США, Национальный научный фонд, НАСА, промышленность и девять университетов объединили ресурсы, чтобы получить доступ к суперкомпьютерам IBM в сочетании с облачными вычислительными ресурсами Hewlett Packard Enterprise, Amazon, Microsoft и Google для поиска лекарств.^[35][36] Консорциум высокопроизводительных вычислений COVID-19 также нацелен на прогнозирование распространения болезни, моделирование возможных вакцин и скрининг тысяч химических соединений для разработки вакцины или терапии COVID-19.^[35][36][37] В мае 2020 года было запущено партнерство OpenPandemics - COVID-19 между Scripps Research и IBM's World Community Grid. Это партнерство представляет собой проект распределенных вычислений, который "будет автоматически запускать моделируемый эксперимент в фоновом режиме [на подключенных домашних компьютерах], который поможет предсказать эффективность конкретного химического соединения в качестве возможного лечения COVID-19"^[38].

См. также

Совет по международным организациям медицинских наук

Дизайн лекарств

Репозиционирование лекарств

Фармацевтическая инженерия

Фармацевтическое производство

Дженериковый препарат

Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических препаратов для использования человеком, консенсус между Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), ЕС и Японией.

Список фармацевтических компаний

Ссылки

1. Strovel.J,SittampalamS, Coussens NP, Hughes M, Inglese J, Kurtz A, et al. (July 1, 2016). "Руководство по обнаружению и разработке лекарственных средств на ранних стадиях: For Academic Researchers, Collaborators, and Start-up Companies" (https://www.ncbi.nlm.nih.go v/books/NBK92015/). Assay Guidance Manual. Eli Lilly & Company и Национальный центр развития трансляционных наук. PMID 22553881 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22553881).
2. Тейлор Д (2015). "Фармацевтическая промышленность и будущее разработки лекарств". Issues in Environmental Science and Technology. Royal Society of Chemistry: 1-33. doi:10.1039/9781782622345-00001 (https://doi.org/10.1039%2F978178262 2345-00001). ISBN 978-1-78262-189-8.
3. Эвертс, Маайке; Цихлар, Томаш; Боствик, Дж. Роберт; Уитли, Ричард Дж. (6 января 2017). "Ускорение разработки лекарств: Antiviral Therapies for Emerging Viruses as a Model" (https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-010716-104533). Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 57 (1): 155–169. doi:10.1146/annurev-pharmtox-010716-104533 (https://doi.org/1 0.1146%2Fannurev-pharmtox-010716-104533). ISSN 0362-1642 (https://www.worldcat.org/issn/0362- 1642).

PMID 27483339 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27483339). Retrieved 2 November 2021.

1. "Процесс разработки лекарственных средств" (https://www.fda.gov/patients/learn-about-drug-and-device- approvals/drug-development- process). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 4 January 2018. Retrieved 21 March 2020.
2. Kessler DA, Feiden KL (март 1995). "Более быстрая оценка жизненно важных лекарств". Scientific American. 272 (3): 48-54. Bibcode:1995SciAm.272c..48K (https://ui.adsabs.harvard.edu/abs/1995SciAm.272c..48K). doi:10.1038/scientificamerican0395-48 (https://doi.org/10.1038%2Fscientificamerican0395-48). PMID 7871409 (https://pub med.ncbi.nlm.nih.gov/7871409).
3. Madorran E, Stožer A, Bevc S, Maver U (2020). "Модель токсичности in vitro: Модернизация для преодоления разрыва между доклиническими и клиническими исследованиями" (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7202182).

Внешние ссылки

Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии (http://www.iuphar.org)

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Drug_development&oldid=1138358180"

• International Union of Basic and Clinical Pharmacology