Dschundollah und Adenylylcyclasen: Unterschied zwischen den Seiten

Adenylylcyclasen
	Schematische Darstellung der Adenylylcyclase, eingebettet in die Zellmembran
Bezeichner
Gen-Name(n)	ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9, ADCY10
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	4.6.1.1, Lyase
Substrat	ATP
Produkte	cAMP + Diphosphat
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon	Lebewesen

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Version vom 3. Januar 2011, 15:03 Uhr

Adenylylcyclasen (AC), früher Adenylatcyclasen, sind an die Zellmembran gebundene Enzyme der Klasse der Lyasen. Von ihr sind beim Menschen derzeit mindestens zehn Isoenzyme bekannt. Ihre Aufgabe ist die Katalyse der Synthese von cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) aus Adenosintriphosphat (ATP). Die Funktion dieses Enzyms wird physiologisch im Rahmen der Signaltransduktion durch G-Proteine reguliert. Adenylylcyclasen kommen in nahezu allen Lebewesen vor.

Vorkommen

Adenylylcyclasen sind in der belebten Natur weit verbreitet. Bereits einfache einzellige eukaryotische Lebewesen, wie Paramecium, Euglena und Dictyostelium sowie einige Prokaryoten nutzen Adenylylcyclasen zur Umwandlung von ATP in cAMP für. Darüber hinaus nutzen einige prokayotische Krankheitserreger die Funktion der Adenylylcyclasen oder des cAMPs höherer Lebewesen, indem sie selbst Adenylylcyclasen oder Aktivatoren von Adenylylcyclasen bilden und freisetzen.^[1] So wird beispielsweise die Invasivität des Cholera-Erregers Vibrio cholerae auf das indirekt Adenylylcyclasen aktivierende Choleratoxin zurückgeführt. Die freigesetzten Adenylylcyclasen von Bordetella pertussis und Bacillus anthracis, welche erst im Körper des Wirtsorganismus aktiviert werden, sind Bestandteil ihres toxischen Prinzips.

Einteilung

Die Adenylylcylasen gehören zur Gruppe der Lyasen. Klassisch werden die Adenylylcyclasen in drei Hauptklassen unterteilt. Die Klasse I umfasst die Adenylylcyclasen gramnegativer Bakterien. Adenylylcyclasen der Klasse II spielen als toxischen Proteine prokaryotischer Krankheitserreger eine Rolle sind vom Protein Calmodulin des Wirtsorganismus abhängig. Zahlenmäßig am größten sind die Adenylylcyclasen der Klasse III. Sie umfasst alle eukaryotischen Adenylylcyclasen sowie zahlreiche prokaryotische Enzyme. Seltener werden weitere drei Klassen (IV - VI) von Adenylylcyclasen erwähnt.^[2]

Die Adenylylcyclasen des Menschen umfassen 10 verschiedene Isoenzyme und werden als AC₁ bis AC₁₀ (oder AC I bis AC X) bezeichnet. Die Isoenzyme AC₁ bis AC₉ sind membranständige Proteine. Das auch als sAC (von soluble adenylyl cyclase) bezeichnete Isoenzym AC₁₀ ist ein cytosolisches Protein, das überwiegend in speziellen Zellkompartimenten lokalisiert vorkommt.^[3] Darüber hinaus unterscheiden sich die Isoenzyme der Adenylylcyclasen in ihren Regulationsmechanismen.

Adenylylcyclasen des Menschen
	AC₁	AC₂	AC₃	AC₄	AC₅	AC₆	AC₇	AC₈	AC₉	AC₁₀
Synonym										sAC
Vorkommen	Gehirn, Nebennieren	Gehirn, Lungen, Skelettmuskulatur	Riechepithel, Gehirn, Nebennieren, Fettgewebe, Pankreas	ubiquitär	Herz, Gehirn	Herz, Nieren, Gehirn, Leber	Gehirn, Blutplättchen, Herz, Milz, Lungen	Gehirn, Lungen	Skelettmuskulatur, Herz, Gehirn, Pankreas	Keimzellen
Genetik
Gen-Name	ADCY1	ADCY2	ADCY3	ADCY4	ADCY5	ADCY6	ADCY7	ADCY8	ADCY9	ADCY10
Genlocus	7p13-p12	5p15.3	2p24-p22	14q11.2	3q13.2-q21	12q12-q13	16q12.1	8q24	16p13.3	1q24
Protein
UniProt-Bez.	Q08828	Q08462	O60266	Q8NFM4	O95622	O43306	P51828	P40145	O60503	Q96PN6
Länge (Aminosäuren)	1119	1091	1144	1077	1261	1168	1080	1251	1353	1610
Regulation^*
Gα_s	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+
Gα_i/o	-	-	-		-	-				o
Gβγ	-	+	o	+			+	-		o
Ca²⁺/(Calmodulin)	+	o	+	o	-	-	o	+		+
Adenosin	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Forskolin	+	+	+	+	+	+	+	+	o	+

^* + Aktivierung, o ohne Effekt, - Inhibition; Ca²⁺-Effekte bei niedrigen (< 1 µM) Ca²⁺-Konzentrationen^[2]^[4]

Struktur

Die in der belebten Natur vorkommenden Adenylylcyclasen folgen zum Teil höchst unterschiedlichen Bauplänen. Allen ist gemein, dass sie mindestens eine für die Funktion essenzielle Cyclase-Homologie-Domäne tragen. Die membranständigen Adenylylcyclasen mehrzelliger Tiere (Metazoa) bestehen aus je zwei Transmembrandomänen mit je sechs α-Helices (M₁ und M₂) und zwei cytosolischen Cyclase-Homologie-Domänen (C₁ und C₂). Die beiden etwa 40 kDa großen Cyclase-Homologie-Domänen lassen sich weiter in katalytische (C_1a und C_2a) und regulatorische Subdomänen unterteilen (C_1b und C_2b). Die katalytischen Subdomänen weisen ein hohes Maß an Homologie auf.^[5]

Die dreidimensionale Struktur der katalytischen Subdomänen verschiedener tierischer Adenylylcyclasen konnte mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse aufgeklärt werden. Mit Hilfe dieser Technik konnte für die katalytischen Subdomänen eine aus einem βαββαβ-Motiv bestehende Struktur, welche beispielsweise auch bei einigen DNA-Polymerasen vorkommt, bestätigt werden. Beide katalytische Domänen interagieren miteinander unter Bildung einer funktionellen Einheit. An der Kontaktseite beider Untereinheiten besitzt die gebildete C_1a-C_2a-Einheit eine Furche mit einer Bindungsstelle für das Substrat ATP. Ebenfalls in dieser Furche ist eine weitere Bindungsstelle für den Aktivator Forskolin, einem Diterpen aus dem Harfenstrauch Plectranthus barbatus, enthalten.

Funktion

Katalyse der cAMP-Produktion

Die Adenylylcyclase katalysiert die Bildung von cAMP aus ATP unter Abspaltung von Pyrophosphat. Bei Vertebraten und Invertebraten (z.B. Aplysia) hat cAMP die Funktion eines Second Messengers. ^[6] Das Enzym ist also ein Bestandteil der Signalkaskade zur Weiterleitung von Signalen innerhalb von Zellen. Es ist auch oft verbunden mit einer Stimulierung der Transmitterfreisetzung und der Signalweiterleitung, mit einer Steigerung der Herzfrequenz und einer Relaxation glatter Muskulatur. Die Adenylylcyclase ist somit für die Weiterleitung von Reizen, sowie für die Wirkung zahlreicher Hormone (beispielsweise Glucagon und Adrenalin) und Neurotransmitter (beispielsweise Serotonin) verantwortlich.

Regulation

Die Aktivität der Adenylylcyclasen wird durch die bei der Signaltransduktion beteiligten G-Proteine reguliert. G-Proteine der Familien "s" und "olf" aktivieren, G_i/o-Proteine inhibieren die Adenylylcyclasen. Das Diterpen Forskolin ist ebenfalls ein Stimulator der Adenylylcyclase. Einige Isoenzyme der Adenylylcyclase (AC₁, AC₃ und AC₈) werden zusätzlich durch Calcium/Calmodulin reguliert.

Quellen

↑ Cooper DM: Regulation and organization of adenylyl cyclases and cAMP. In: Biochem. J. 375. Jahrgang, Pt 3, November 2003, S. 517–29, doi:10.1042/BJ20031061, PMID 12940771, PMC 1223734 (freier Volltext).
↑ ^a ^b Roger A. Johnson: Encyclopedia of molecular pharmacology. Hrsg.: Walter Rosenthal; Offermanns, Stefan. Springer, Berlin 2008, ISBN 3-540-38916-4, Adenylate cyclases, S. 28–37.
↑ Zippin JH, Chen Y, Nahirney P, et al.: Compartmentalization of bicarbonate-sensitive adenylyl cyclase in distinct signaling microdomains. In: FASEB J. 17. Jahrgang, Nr. 1, Januar 2003, S. 82–4, doi:10.1096/fj.02-0598fje, PMID 12475901.
↑ Tang WJ, Hurley JH: Catalytic mechanism and regulation of mammalian adenylyl cyclases. In: Mol. Pharmacol. 54. Jahrgang, Nr. 2, August 1998, S. 231–40, PMID 9687563.
↑ Hurley JH: Structure, mechanism, and regulation of mammalian adenylyl cyclase. In: J. Biol. Chem. 274. Jahrgang, Nr. 12, März 1999, S. 7599–7602, PMID 10075642.
↑ E.Kandel: Principles of Neural Science, 4th edition

[Cooper_DM_(2003)-1] Cooper DM: Regulation and organization of adenylyl cyclases and cAMP. In: Biochem. J. 375. Jahrgang, Pt 3, November 2003, S. 517–29, doi:10.1042/BJ20031061, PMID 12940771, PMC 1223734 (freier Volltext).

[Johnson_RA_(2008)-2] Roger A. Johnson: Encyclopedia of molecular pharmacology. Hrsg.: Walter Rosenthal; Offermanns, Stefan. Springer, Berlin 2008, ISBN 3-540-38916-4, Adenylate cyclases, S. 28–37.

[Zippin_JH_et_al._(2003)-3] Zippin JH, Chen Y, Nahirney P, et al.: Compartmentalization of bicarbonate-sensitive adenylyl cyclase in distinct signaling microdomains. In: FASEB J. 17. Jahrgang, Nr. 1, Januar 2003, S. 82–4, doi:10.1096/fj.02-0598fje, PMID 12475901.

[Tang_WJ_&_Hurley_RH_(1998)-4] Tang WJ, Hurley JH: Catalytic mechanism and regulation of mammalian adenylyl cyclases. In: Mol. Pharmacol. 54. Jahrgang, Nr. 2, August 1998, S. 231–40, PMID 9687563.

[Hurley_JH_(1999)-5] Hurley JH: Structure, mechanism, and regulation of mammalian adenylyl cyclase. In: J. Biol. Chem. 274. Jahrgang, Nr. 12, März 1999, S. 7599–7602, PMID 10075642.

[6] E.Kandel: Principles of Neural Science, 4th edition

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