Quelltext der Seite Programmed Cell Death Protein 1

{{Infobox Protein
| Name           = Programmed cell death protein 1
| Bild           = 
| Bild_legende   = 
| Andere Namen   = PD-1, CD279
| PDB            = {{PDB|2M2D}}, {{PDB|3RRQ}}, {{PDB|4ZQK}}
| Groesse        = 288 [[Aminosäuren]], 31.647 [[Atomare Masseneinheit|Da]]
| Kofaktor       = 
| Precursor      = 
| Struktur       = 
| Isoformen      = 
| HGNCid         = 8760
| Symbol         = 
| AltSymbols     = 
| GeneCards      = PDCD1
| OMIM           = 600244
| UniProt        = Q15116
| MGIid          = 
| CID            = 
| CAS            = 
| CASergänzend   = 
| ATC-Code       = 
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| Wirkstoffklasse = 
| TCDB           = 
| TranspText     = 
| EC-Nummer      = 
| Kategorie      = 
| Peptidase_fam  = 
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| Reaktionsart   = 
| Substrat       = 
| Produkte       = 
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| Homolog_db     = HBG053534
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| Taxon          = 
| Taxon_Ausnahme = 
| Orthologe      = 
{{Protein Orthologe
| Spezies1 = Mensch
| Spezies2 =
| S1_EntrezGene = 5133
| S1_Ensembl = ENSG00000188389
| S1_RefseqmRNA = NM_005018.2
| S1_RefseqProtein = NP_005009.2
| S1_GenLoc_db =
| S1_GenLoc_chr =
| S1_GenLoc_start = 241849881
| S1_GenLoc_end = 241858908
| S1_Uniprot = Q15116
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}}
'''Programmed cell death protein 1''' oder '''PD-1-Molekül''', kurz '''PD-1''', ist ein [[Oberflächenprotein]] aus der [[Immunglobulin-Superfamilie]] und beteiligt an der [[Immunmodulation|Hemmung]] der [[Immunantwort]].

== Eigenschaften ==
[[Datei:PD-1 ribbon 3RRQ.png|mini|links|Extrazellulärer Teil des PD-1]]
PD-1 ist der [[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptor]] für [[PD-L1]]<ref>H. Dong, G. Zhu, K. Tamada, [[Lieping Chen|L. Chen]]: ''B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion.'' In: ''Nature medicine.'' Band 5, Nummer 12, Dezember 1999, S.&nbsp;1365–1369, [[doi:10.1038/70932]], PMID 10581077.</ref> mit einer [[Dissoziationskonstante]] von 8 [[Molarität|µM]]<ref name="books-gWqhCwAAQBAJ-286">Yoshiyuki Yamaguchi: ''Immunotherapy of Cancer.'' Springer, 2016, ISBN 978-4-431-55031-0, S.&nbsp;286.</ref> sowie von [[PD-L2]]. Es ist [[glykosyliert]].

=== Immunmodulation ===
Eine Bindung von PD-L1 an PD-1 hemmt die Immunantwort durch Einleitung der [[Genexpression]] von [[Interleukin-10]] in Monozyten.<ref>E. A. Said, F. P. Dupuy, L. Trautmann, Y. Zhang, Y. Shi, M. El-Far, B. J. Hill, A. Noto, P. Ancuta, Y. Peretz, S. G. Fonseca, J. Van Grevenynghe, M. R. Boulassel, J. Bruneau, N. H. Shoukry, J. P. Routy, D. C. Douek, E. K. Haddad, R. P. Sekaly: ''Programmed death-1-induced interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV infection.'' In: ''Nature medicine.'' Band 16, Nummer 4, April 2010, S.&nbsp;452–459, [[doi:10.1038/nm.2106]], PMID 20208540, {{PMC|4229134}}.</ref> Weiterhin hemmt es die [[Phosphorylierung]] von [[ZAP70]]<ref>K. A. Sheppard, L. J. Fitz, J. M. Lee, C. Benander, J. A. George, J. Wooters, Y. Qiu, J. M. Jussif, L. L. Carter, C. R. Wood, D. Chaudhary: ''PD-1 inhibits T-cell receptor induced phosphorylation of the ZAP70/CD3zeta signalosome and downstream signaling to PKCtheta.'' In: ''FEBS letters.'' Band 574, Nummer 1–3, September 2004, S.&nbsp;37–41, [[doi:10.1016/j.febslet.2004.07.083]], PMID 15358536.</ref> und fördert die Genexpression der [[Ubiquitin]]ligase [[CBL-b]].<ref>K. Karwacz, C. Bricogne, D. MacDonald, F. Arce, C. L. Bennett, M. Collins, D. Escors: ''PD-L1 co-stimulation contributes to ligand-induced T cell receptor down-modulation on CD8+ T cells.'' In: ''EMBO molecular medicine.'' Band 3, Nummer 10, Oktober 2011, S.&nbsp;581–592, [[doi:10.1002/emmm.201100165]], PMID 21739608, {{PMC|3191120}}.</ref>

In [[Infect and persist|persistenten]] Infektionen von [[Lymphozytäre Choriomeningitis#Erreger|LCMV]] und [[HIV]] wird eine verstärkte Genexpression von PD-1 in [[CD8]]-positiven T-Zellen (synonym [[zytotoxische T-Zelle]]) beobachtet.<ref name="Hong">Waun Ki Hong: ''Holland-Frei Cancer Medicine 8.'' PMPH-USA, 2010, ISBN 978-1-60795-014-1, S.&nbsp;185.</ref> Die verstärkte Aktivierung von PD-1 durch PD-L1 wird als an der [[Anergie (Immunologie)|Anergie]] der zytotoxischen T-Zellen beteiligt vermutet.<ref name="Hong" />

== Anwendungen ==
Die Konzentration an PD-L1 wird auch vor einer Verwendung von [[Antikörper]]n gegen PD-1 im Rahmen einer [[Krebsimmuntherapie]] untersucht,<ref>A. Ribas, S. Hu-Lieskovan: ''What does PD-L1 positive or negative mean?'' In: ''The Journal of experimental medicine.'' Band 213, Nummer 13, Dezember 2016, S.&nbsp;2835–2840, [[doi:10.1084/jem.20161462]], PMID 27903604, {{PMC|5154949}}.</ref> wobei nicht alle anti-PD1-sensitiven Tumoren PD-L1 bilden und teilweise trotzdem auf eine Krebsimmuntherapie gegen PD-1 ansprechen.<ref name="Zhang">Shuren Zhang: ''Progress in Cancer Immunotherapy.'' Springer, 2016, ISBN 978-94-017-7555-7, S.&nbsp;37.</ref> Die zur Krebsimmuntherapie eingesetzten therapeutischen Antikörper und [[Immun-Checkpoint-Inhibitor]]en [[Nivolumab]] und [[Pembrolizumab]] binden an PD-1 und hemmen die PD-1-Aktivierung durch PD-L1.<ref name="Herr">David Kerr: ''Immunotherapy for Gastrointestinal Cancer.'' Springer, 2017, ISBN 978-3-319-43063-8, S.&nbsp;129.</ref><ref>M. K. Callahan, M. A. Postow, J. D. Wolchok: ''Targeting T Cell Co-receptors for Cancer Therapy.'' In: ''Immunity.'' Band 44, Nummer 5, Mai 2016, S.&nbsp;1069–1078, [[doi:10.1016/j.immuni.2016.04.023]], PMID 27192570.</ref> Beim nichtoperablen und bereits Tochtergeschwülste bildenden Melanom sind gegen das PD-1-Molekül gerichtete Antikörper Behandlungsstandard. Bei Melanomen mit niedriger oder fehlender PD-L1-Expression ist eine Kombination von Nivolumab und [[Ipilimumab]] besser wirksam als eine anti-PD-1-Monotherapie, aber häufiger mit schweren unerwünschten immunologischen Wirkungen verbunden.<ref>Patrick Terheyden, Angela Krackhardt, Thomas Eigentler: ''Systemtherapie des Melanoms. Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren und Hemmung von intrazellulärer Signaltransduktion.'' In: ''Deutsches Ärzteblatt.'' Band 116, Heft 29 f., (22. Juli) 2019, S. 497–504, insbesondere S. 503.</ref>

Eine Hemmung von PD-1 wird zur Behandlung von chronischen [[Infektionskrankheit]]en wie [[Tuberkulose]] und [[HIV]] untersucht.<ref>M. Rao, D. Valentini, E. Dodoo, A. Zumla, M. Maeurer: ''Anti-PD-1/PD-L1 therapy for infectious diseases: learning from the cancer paradigm.'' In: ''International journal of infectious diseases : IJID : official publication of the International Society for Infectious Diseases.'' Band 56, März 2017, S.&nbsp;221–228, [[doi:10.1016/j.ijid.2017.01.028]], PMID 28163164.</ref><ref>V. Velu, R. D. Shetty, M. Larsson, E. M. Shankar: ''Role of PD-1 co-inhibitory pathway in HIV infection and potential therapeutic options.'' In: ''Retrovirology.'' Band 12, Februar 2015, S.&nbsp;14, [[doi:10.1186/s12977-015-0144-x]], PMID 25756928, {{PMC|4340294}}.</ref>

== Weblinks ==
* {{MeshName|Programmed+cell+death+protein+1}}

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Protein]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 2 (Mensch)]]
[[Kategorie:Immunologie]]