Enalaprilat
| Strukturformel | ||||||||
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| Allgemeines | ||||||||
| Name | Enalaprilat | |||||||
| Andere Namen |
1-{N-1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl}-L-alanyl-L-prolin-Dihydrat, Enalaprilic acid, Enalaprilsäure, Enalapril-disäure[1] | |||||||
| Summenformel | C18H24N2O5·2 H2O | |||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||
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| Eigenschaften | ||||||||
| Molare Masse | 384,43 g·mol−1 (Dihydrat) | |||||||
| Aggregatzustand |
fest | |||||||
| Löslichkeit |
wenig löslich in H2O, leicht löslich in 0,1 M HCl, sowie in Methanol/wssr. NH4OH bei Raumtemperatur[2] | |||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||
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| Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | ||||||||
Enalaprilat kann als synthetisches Dipeptid betrachtet werden und gehört als pharmazeutischer Wirkstoff zur Klasse der ACE-Hemmer. Es war der erste Vertreter mit einer Dicarbonsäuregruppe. In der Leber wird es durch enzymatische Hydrolyse von Enalapril gebildet und ist der eigentliche, aktive Wirkstoff. Die Verbindung enthält als Strukturelemente die chiralen Aminosäuren L-Alanin und L-Prolin und ist daher selbst chiral. Letztere Aminosäure war schon im ACE-Hemmer Captopril verwendet worden. Die Verbindung ist ein farbloser Feststoff.
Geschichte
Die Dicarbonsäure (der Name Enalaprilat ist irreführend!) wurde erstmals in einem Forschungsprogramm der US-amerikanischen Firma Merck Sharp & Dome zur Synthese neuer Inhibitoren des Angiotensin- konvertierenden Enzyms (ACE) synthetisiert, mit dem Ziel, neue blutdrucksenkende Wirkstoffe zu finden. Sie trug die firmeninterne Bezeichnung MK-422. [3]
Synthese
Für die ersten pharmakologischen Untersuchungen wurde die Dicarbonsäure durch ‘reduktive Kondensation’ von 2-Oxo-4-phenylbuttersäure mit der Aminogruppe des Dipeptids L-Alanyl-L-prolin gewonnen. Dabei erfolgt zuerst eine Addition der NH2-Gruppe an die Ketogruppe und nach Zugabe des Reduktionsmittels Natriumcyanoborhydrid (NaCNBH3) in situ eine Hydrierung des im Chemischen Gleichgewicht stehenden Imins.
Da die Ketogruppe und das Imim prochirale Strukturelemente sind, entstehen a priori zwei Diastereomere mit (S,S,S)- bzw. (R,S,S)-Konfiguration, welche durch Chromatographie getrennt wurden. In der Infobox ist die Strukturformel des (S,S,S)-Diastereomers (all-S-Diastereomers) gezeigt.
Eigenschaften
Pharmakologie
Die hemmende Wirkung der synthetisierten Substanzen auf das isolierte angiotensin-aktivierende Enzym (ACE) wurde in vitro untersucht. Es ergab sich, dass das (R,S,S)-Diastereomer eine schwächere Wirkung als das (all-S)-konfigurierte Molekül zeigte; denn die mittleren inhibitorischen Konzentrationen IC50 differieren um beinahe zwei Zehnerpotenzen (8,2 × 10−7 versus 1,2 × 10−9 Mol). Die ca. 700 mal aktivere Substanz wirkt also bereits im nanomolaren Bereich.
Verwendung
(all-S)-Enalaprilsäure zeigt Mängel bei einer unmittelbaren Verwendung als Arzneistoff für den Menschen. Sie konnte nur intravenös verabreicht werden. Im Magen-Darm-Trakt wurde sie nicht genügend resorbiert. Deshalb konnte sie nicht oral in Tablettenform verabreicht werden.[4] Daher wurden Prodrugs synthetisiert, welche den Wirkstoff erst in vivo freisetzen, so z.B. Enalapril.
Sicherheitshinweise
Toxikologie, Handhabung, Grenzwerte
Nachweis
Analysemethoden
Literatur
Weblinks
Einzelnachweise
- ↑ W. Forth, D. Henschler, W. Rummel: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 5. Auflage, Seite 158, Bibliographisches Institut und F. A. Brockhaus, Mannheim-Wien-Zürich (1987). ISBN 3-411-03150-6
- ↑ A. A. Patschett et al: A new class of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Nature 288, 280-283 (1980).
- ↑ The Merck Index, 11th Edition (1989), Seite 558, Eintrag Nr. 3522.
- ↑ Zitiert und frei übersetzt aus der englischen WP, Lemma: Enalaprilat.